Биохимический механизм и характер ТД ФОС.
Механизм действия биологически активных ФОС был выяснен уже во время второй мировой войны в Германии и Англии. Было установлено, что эти соединения подавляют биокаталитическую активность ХЭ. Последующие очень интенсивные исследования показали, что ответственным за действие ФОС нужно считать ингибирование не только ХЭ, но так же и ряда других ферментов, таких, как эстераза печени, липаза материнского молока, фосфатаза почек, и др.
Общепризнано, что первичное действие ФОС заключается в блокировании ХЭ. Чтобы понять значение этого процесса, нужны некоторые сведения о механизме передачи нервного импульса. Хотя нервную систему (НС) следует рассматривать как единое целое, проводят различие в локализации и функции между центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервной системами. Функция НС заключается в следующем: воспринять раздражение в области рецепторов; энергетически сформировать возбуждение или импульс в рецепторах; передать энергию возбуждения ЦНС и там преобразовать ее; в ответ на раздражение передать импульс к периферии, вызвав реакцию исполнительных органов.
В ЦНС имеется два типа нервов – сенсорные (чувствительные) и моторные (двигательные). Сенсорные нервы воспринимают раздражение и проводят импульсы в ЦНС или к другим участкам.
Моторные нервы переносят сигналы ЦНС к периферийным исполнительным органам. Кроме этой системы, поддающейся волевому контролю, имеется вегетативная НС, значительно менее зависимая от участия сознания, по которой периферическое раздражение поступает в ЦНС и, после его преобразования, отсылается к периферии. Эти системы простираются почти во все органы, которые связаны друг с другом через ЦНС. Это та часть НС, которая стимулирует гладкие мышцы, сердечные мышцы и желез, ОД, ЖКТ. Парасимпатическая и симпатическая НС – функциональные антагонисты противоположного влияния, составляющие вегетативную НС.
|
|
|
Более целесообразно для токсикологии классифицировать разновидности нервов по медиаторам – веществам, переносчикам нервного импульса. По виду таких медиаторов (ацетилхолин (АХ) и адреналин) различают адренэргические (в симпатической НС) и холинэргические (в парасимптической НС) нервы.
Холинэргическими являются центральные и переферические парасимпатические и некоторые симпатические тракты (например, потовых желез и др.) к исполнительным органам, либо к автономным ганглиям и к надпочечникам. Сюда относятся также моторные волокна, идущие к мышцам, контролируемым сознанием, или к их концевым пластинкам. При возбуждении парасимпатические нервные волокна выделяют преимущественно АХ, вследствие чего возникают определенные воздействия на исполнительные органы. Каждая нервная клетка имеет несколько коротких отростков, называемых дендритами, и один длинный – аксон. Аксон одной нервной клетки располагается очень близко к дендриту другой клетки, однако непосредственного контакта между ними нет, и передача нервного импульса осуществляется физиологическим путем посредством медиаторов. Область физиологического контакта нервных клеток называется синапсом. Передача нервного импульса в синапсах происходит только в одном направлении: от аксона к дендриту. В тех случаях, когда нервная клетка связанна с исполнительным органом, аксон оканчивается в пластинке в мышце. Между этой пластинкой и мышцей тоже нет прямого контакта, а существует щель примерно в 200 Å. Связь между аксоном и исполнительным органом осуществляется также физиологическим путем при участии медиаторов.
|
|
|
На пути к нервным окончаниям моторный импульс попадает в преобразователи (синапсы), в рецептор концевой пластинки. Он находиться в покое в заряженном, возбудимом состоянии. В противоположность внутренней заряженной (-), внешняя сторона нервного волокна или мышцы заряжена (+). Напряжение в клетке равно 100 мв. При появлении импульса в одном участке моторной концевой пластинки имеющийся потенциал нарушается и поверхность возбужденного участка становится отрицательной. Деполяризация ведет к появлению тока, который возбуждает новые участки. Ток может идти в обоих направлениях, но, поскольку возбуждение возникает только на конце волокна, эта индукция распространяется лишь в одном направлении.
|
|
|
Скорость распространения импульса в человеческом организме при температуре тела составляет около 120 м/сек. Импульсы раздражения быстро чередуются, примерно с частотой 30 импульсов в секунду. Деполяризованная, концевая пластинка не поддается возбуждению. Для того, чтобы стало возможным воспринять следующий импульс, нужно удалить из системы медиатор.
АХ H3CCOOCH2CH2N(CH3)3+H2O(ХЭ)→H3CCOOH+HOCH2CH2N(CH3)3 гидролизуется на уксусную кислоту и холиновый спирт под каталитическим влиянием ацетилхолинэстеразы (АХЭ).После того, как выделившийся при возбуждении АХ своим воздействием на рецепторы в ткани полосатой мышцы вызвал ее сокращение, он связывается с ХЭ посредством функциональных групп фермента с участием четвертичного атома азота и положительного атома углерода ацетогруппы АХ. Последний взаимодействует с «эстеразным» центром с образованием ацетилированного фермента и холина. Ацетилированный фермент легко гидролизуется на исходный фермент и уксусную кислоту со скоростью 10000 молекул в секунду. Следующий импульс снова высвобождает АХ. Если при помощи ХЭ разложение АХ идет недостаточно быстро (оно происходит за несколько миллионных долей секунды), то накопление АХ ведет к постоянному раздражению нервных клеток, что влечет за собой длительную стимуляцию периферийной нервной системы (нервных волокон, мышечных клеток, желез и др.). Таким образом, для передачи импульса возбуждения необходим быстрый гидролиз АХ, иначе возникнут тяжелые нарушения (судороги, паралич).
|
|
|
Несмотря на то, что известны разные виды ХЭ речь идет, главным образом, об ацетилхолинэстеразе (АХЭ). После гидролиза АХ в передаче импульса к мышечным волокнам принимает участие все сплетение нервных окончаний в целом. С функциональными группами АХЭ реагирует множество соединений, которые путем вытеснительной конкуренции затрудняют связывание субстрата с ферментом и таким образом препятствуют и снижают каталитическую активность АХЭ. Кроме биологически активных ФОС, которые вызывают необратимое ингибирование ХЭ, известны многие другие органические соединения (четвертичные основания) которые действуют сходным образом, но их действие обратимо. ХЭ, независимо от их происхождения (сыворотки мозга, эритроцитов, спинного мозга); реагируют с так называемыми ингибиторами очень по-разному. Это позволяет классифицировать ингибиторы ХЭ:
o Ингибиторы, которые связываются с анионным центром фермента (например, четвертичные органические соли аммония, холин);
o Ингибиторы, которые связываются с эстеразным центром фермента (ФОС);
o Ингибиторы, которые связываются с обоими центрами (у фосфорилхолинов и фосфорилтиохолинов).
Ингибирование ХЭ ФОС происходит, прежде всего, посредством фосфорилирования фермента. Однако доказано, что ответственным за блокирование ХЭ следует считать не только фосфорилирование, а множество не выясненных реакций, которые изменяют структуру и активность фермента. При действии ФОС на ХЭ образуется соответствующий фосфорилированный фермент. Для быстрого блокирующего действия определяющей является высокая скорость этой реакции. Регенерация активной ХЭ является каталитической реакцией, которая в естественных условиях идет очень мелено, неделями и месяцами. Тяжесть поражения пропорциональна степени угнетения активности ХЭ. Связывание АХЭ с молекулой ФОС препятствует ферментативному гидролизу АХ, поэтому в результате накопления АХ сохраняется непрерывное раздражение.
Подавление ХЭ, вызванное ФОС, отличается от подавления другими ингибиторами как количественно, так и своей продолжительностью и плохой обратимостью. Такого рода различия имеются и между отдельными ФОС. В настоящее время еще невозможно в полной мере сформулировать взаимосвязи между химическим строением ФОС, их ядовитостью и степенью ингибирования ими АХЭ, хотя имеются ценные наблюдения о связи этих факторов.
Характер ТД ФОС, в сущности, определяется вмешательством их в сложные функции АХ посредством подавления АХЭ. Ингибирование ведет к накоплению АХ, следствием чего являются длительные и сложные воздействия на организм. Помимо других причин, симптомы отравления ФОС сводятся к стимуляции холинэргической и ЦНС, что проявляется судорожными нервно- паралитическими синдромами. ФОС – «непревзойденные» по количеству даваемых синдромов яды. На вооружение армий стран приняты новые ФОС – V-газы. Их токсичность для теплокровных во много раз превышает токсичность первых ОВ НПД (зарин, табун и т. д.).
Новые V-газы являются следующим поколением семейства соединений, синтезированных и изученных в 1957 г. Таммелином в шведском Исследовательском институте национальной обороны. Из-за высокой токсичности, удачных для ОВ физических и химических свойств и легкости получения V-газам, наряду с зарином, придают большое значение в качестве боевых ОВ. Достаточно уже того, что их к.п. д. очень велик, ибо боевые ОВ оценивают по количеству боеприпасов, расходуемому для достижения эффективных боевых концентраций и заражения местности. При применении V-газов для создания необходимых боевых концентраций требуется почти в 100 раз меньше вещества, чем при применении других ОВ.
Введение в качестве ОВ фосфорилированных производных холина демонстрирует злоупотребление познаниями во имя военных целей. На основании теоретических данных о биохимических процессах, вызываемых каталитической активностью АХЭ при расщеплении АХ были созданы ТХВ – антиметаболиты АХ обмена веществ, подобные по структуре продуктам естественного метаболизма. Они вступают на место этих продуктов, но не перенимают их биологические функции.
Соединения, полученные Таммелином, представляют собой фосфорилированные производные холина, которые по своему строению родственны АХ, являются его антиметаболитами и способны более или менее сильно
ингибировать ХЭ.
| H3C – | P | = O – OCH2CH2N(CH3)3 |
| RO – H3C – | P | = O – O(CH2)2N(CH3)2 (S) (CH3)3 |
Ацетилхолин (АХ) Общая формула V – газов, где H3C= OR,NR2, Cl-,F-!
Выводы о характере заместителей – по аналогии с другими ФОС. Поскольку в этом случае может идти речь как о производных холина, так и о производных тиохолина, проведено принципиальное различие между фосфорилхолинами и фосфорилТИОхолинами, причем фосфорилтиохолины имеют большее военное значение, но и те, и другие еще больше производятся и применяются в качестве инсектицидов.
Знание основного биохимического механизма действия ФОС указывает пути лечения поражений. Поскольку одной из причин токсичности ФОС является наличие не разрушенного активного АХ, то одним из путей лечения поражений является применение веществ, препятствующих его действию на холинорецепторы тканей. Это достигается введением в организм так называемых холинолитических препаратов, хорошо известных фармакологам, например, атропина и ему подобных соединений. Атропин и атропиноподобные вещества могут применяться как для профилактической защиты от ФОС, так и для лечения поражений. При их применении действие ФОС значительно ослабляется и замедляется, что создает благоприятные условия для разрушения ФОС различными системами организма и для вывода из организма. Кроме того, для разрушения избыточного АХ успевают включиться новые молекулы ХЭ, синтезируемые в организме непрерывно.
Можно представить себе и другой принцип лечения поражений ФОС – это лечение с использованием препаратов, обладающих высокой химической активностью по отношению к ФОС. Введенные в организм такие препараты могут взаимодействовать с поступившими туда ФОС и нейтрализовать их, предотвращая поражение ХЭ. С другой стороны, активные по отношению к ФОС препараты могут вытеснять их из угнетенной ХЭ и восстанавливать ее активность – реактивировать ХЭ. При отравлении ФОС НПД антидотом является атропин плюс симптоматическая помощь.
Дата добавления: 2016-01-06; просмотров: 34; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!