ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
Если одно лекарство способно изменить фармакокинетические параметры другого, в результате чего меняются его эффекты, то говорят фармакокинетическом взаимодействии. В соответствии с этапами фармакокинетического цикла можно выделить и разные варианты фармакокинетического взаимодействия.
А. Взаимодействие при поступлении лекарств в организм (всасывание)
Обычно взаимодействие на этом этапе рассматривается как результат изменения всасывания лекарств в ЖКТ. Однако необходимо подчеркнуть, что и при парентеральном введении одни лекарства могут влиять на поступление других, если включается механизм всасывания (например, при внутримышечном или подкожном введении). Так, все средства, способные вызвать централизацию кровообращения и нарушение тканевой перфузии (катехоламины и их синтетические аналоги), будут ухудшать процессы адсорбции, где бы они ни проходили. Наиболее же часто взаимодействие этого этапа наблюдается при энтеральном применении лекарств.
Изменение скорости всасывания или количества всосавшегося вещества может быть результатом:
12. изменения рН желудочного сока под влиянием системных (растворимых) антацидов и противосекреторных средств способствуют усилению ионизации слабых кислот, снижению их липофильности и абсорбции (салицилаты, антикоагулянты, некоторые сульфонамиды, фенилбутазон [бутадион]);
12. изменения двигательной активности ЖКТ
|
|
|
o при замедлении эвакуации из желудка средствами с холиноблокирующими свойствами (некоторые антидепрессанты), антигистаминными препаратами, опиоидными анальгетиками уменьшается всаывание леводопы, разрушающейся в желудке,
o увеличение скорости прохождения по кишечнику глюкокортикоидов, дигоксина при систематическом приеме слабительных средств уменьшает их биодоступность;
12. прямое взаимодействие в ЖКТ с адсорбирующими средствами, ионообменными смолами, средствами, образующими на поверхности слизистой оболочки препятствующие всасыванию пленки, а также образование неактивных хелатных соединений или комплексонов – активированный уголь, белая глина (каолин), пектиновые вещества препятствуют всасыванию множества лекарств, в частности, дигоксина, линкомицина; холестирамин – сердечных гликозидов, тироксина; кальций, магний, аллюминй, железо – тетрациклина; все антациды – многих средств, в частности, хлорпромазина[аминазина], фенитоина[дифенина]; здесь же следует упомянуть вазелиновое масло;
12. изменения кишечной флоры под влиянием антибактериальных средств приводит к подавлению ее ферментативной и синтетической функций; в связи с этим, например, снижается активность оральных контрацептивов, поскольку нарушается реактивация и повторное всасывание конъюгированных стероидов (см. «энтерогепатическая циркуляция» в разделе «Элиминация») или потенцируется действие непрямых антикоагулянтов, поскольку снижается синтез витамина К.
|
|
|
12. индивидуальное влияние одних препаратов на абсорбцию других – всасывание аскорбиновой кислоты уменьшается при одновременном приеме оральных кнтрацептивов, а аскорбиновая кислота повышает всасывание пенициллина, железа..
Б. Взаимодействие на уровне связывания с белком
Взаимодействие на уровне связывания с белком протекает по типу конкуренции за белок, в результате чего уменьшается связанная фракция, и увеличивается свободная. Повышение концентрации прпарата в крови приводит к возрастанию его активности и возможности передозировки. Такое взаимодействие подчиняется ряду закономерностей:
12. феномен конкуренции и вытеснения проявляется клинически только у тех препаратов, связь которых с белком составляет более 80-90%;
12. даже при высокой степени связи с белком этот феномен клинически не проявляется у препаратов с большим объемом распределения;
12. различные препараты обладают разной степенью сродства к многочисленными фрагментам молекулы белка, способным связываться с лекарственными веществами, поэтому только высокой степени связи с белком еще недостаточно для развития данного типа взаимодействия;
|
|
|
12. повышение концентрации свободной фракции в большинстве случаев сопровождается усилением элиминации (биотрансформации и экскреции) и снижением концентрации до установления нового равновесия, в связи с чем возрастание клинической активности вытесненного препарата будет временным, а наиболее опасно назначение вытесняющего препарата прерывисто или в изменяющихся дозах..
В качестве примеров взаимодействия на уровне конкуренции за белок можно привести возрастание эффекта непрямых антикоагулянтов и оральных сахароснижающих средств при совместном с ними применении нестероидных противовоспалительных средств или сульфаниламидов.
В. Взаимодействие на уровне распределения
Такое взаимодействие осуществляется за счет влияния одного из препаратов на кровоснабжение и, соответственно, на доставку другого. Так, улучшение кровообращения у больных с сердечной недостаточностью с помощью кардиотонических средств или улучшение реологических свойств крови позволяет лекарствам попастьв недоступные ранее участки органов. И наоборот, препараты, способствующие централизации кровообращения, препятствуют распределению лекарств в ткани. Нарушать фазу распределения могут и средства, вызывающие перераспределение крови с развитием «синдрома обкрадывания», например, миотропные спазмолитики (папаверин, дротаверин [но-шпа]).
|
|
|
Г. Взаимодействие на уровне биотрансформации Как уже указывалось выше, активность ферментов, осуществляющих биотрансформацию лекарств, может изменяться под влиянием внешних факторов, в том числе и самих лекарств. В результате этого одни средства могут влиять на активность преобразования других. Известно несколько сотен лекарственных веществ, способных угнетать или стимулировать биотрансформацию.
· Индукция ферментов. Многие лекарственные средства, служащие субстратом для метаболизирующих ферментов, могут повышать биосинтез последних (индукция фермента субстратом). В результате усиливается биотрансформация как самого средства, так и других лекарств, метаболизирующихся с участием данного фермента. В качестве индукторов могут выступать снотворные и седативные (барбитураты, включая комбинированные препараты [беллатаминал, валокордин и др.],противосудорожные (фенитоин [дофенин], примидон [гексамидин, мисолин]), транквилизаторы (диазепам [реланиум, седуксен], хлордиазепоксид [хлозепид, элениум], мепробамат), нейролептики (хлорпромазин [аминазин], трифлуоперазин [стелазин, трифтазин]), противовоспалительные (фенилбутазон [бутадион]), сахароснижающие (толбутамид [бутамид, орабет] и др. средства. Активными индукторами ферментных систем являются инсектициды, алколь, кофе.
Усиление биотрансформации при сочетании лекарств с индуцирующими ферменты средствами приводит к падению эффективности лечения и необходимости увеличивать дозы. При отмене же индукторов возрастает концентрация второго препарата и усиливается его эффект. Классический пример – взаимодействие непрямых антикоагулянтов и фенобарбитала. Показано, что 14% кровотечений при лечении антикоагулянтами связанос отменой лекарств, индуцирующих микросомальные ферменты печени.
Систематический прием индукторов ферментов – фенитоина [дифенина], барбитуратов, включая комбинированные препараты [беллатаминал, валокордин и др.], применение рифампицина могут снижать эффективность оральных контрацептивов, что чревато нежелательной беременностью.
· Ингибиция ферментов. Лекарственные средства, угнетающие ферментативные системы и таким образом влияющие на метаболизм других химических веществ, потенцируют их действие, если его интенсивность и продолжительность зависят от скорости метаболизма. Среди ингибирующих ферменты лекарств можно назвать наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин, эритромицин и ряд др. макролидов), отдельные блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов. Необходимо отметить, что, индуцируя одни ферменты, некоторые вещества способны ингибировать другие; к таким средствам относится, например, фенилбутазон [бутадион], который способен потенцировать действие толбутамида [бутамида, орабета], непрямых антикоагулянтов, фенитоина [дифенина]. Известно почти универсальное ингибирующее действие Н2-блокатора I поколения циметидина [гистодила, тагамета], что вызывает повышение плазменной концентрации непрямых антикоагулянтов, фенитоина [дифенина], пропранолола [анаприлина, обзадана], хлордиазепоксида [хлозепида, элениума], диазепама [реланиума, седуксена], некоторых трициклических антидепрессантов, лидокаина, теофиллина (аминофиллина [эуфиллина]), метронидазола [трихопола], метилдопы [допегита]. Считалось, что этим недостатком не обладают Н2-блокаторы II поколения. Однако ранитидин [зантак, гистак, безацид] способен подавлять биотрансформацию глибенкламида [манинила], метопролола, нифедипина [коринфара], фенитоина [дифенина], дисульфирама [тетурама, эспераля], теофиллина (аминофиллина [эуфиллина]), оральных контрацептивов, а также этанола.
Реакции подобного типа бывают весьма тяжелыми. Так, известны случаи гипогликемических ком при назначении эритромицина на фоне приема толбутамида [бутамида, орабета]. Описаны летальные случаи при одновременном назначении азатиоприна или 6-меркаптопурина с аллопуринолом (ингибирующим фермент, принимающий участие в окислении этих цитостатиков) и циметидина с теофиллином (см. выше).
Биотрансформация этанола ингибируется метронидазолом [трихополом], оральными сахароснижающими препаратами из группы сульфонилмочевины, но в наибольшей степени – дисульфирамом [тетурамом, эспералем], что вызывает крайне неприятные ощущения, а при неадекватных дозах может вызвать интоксикацию.
Взаимодействие лекарств может происходить при изменении активности и других ферментов. Так, передозировка и тяжелые осложнения возникают при терапии катехоламинами пациентов, получающих ингибиторы моноаминоксидазы – фермента, участвующего в окислении катехоламинов (активностью ингибитора моноаминоксидазы обладает, например, фуразолидон).
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 730; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!