Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К А
П Р Е Д М Е Т И С О Д Е Р Ж А Н И Е К Л И Н И Ч Е С К О Й Ф А Р М А К О Л О Г И И
Клиническое изучение лекарственных средств складывается из ряда направлений, часть из которых перекрещивается с экспериментальной фармакологией (например, изучение механизмов действия или токсичности), а часть (оценка клинической эффективности, фармакокинетика и др.) требует исключительно клинических условий. Эти направления соответствуют принятым рубрикам описания лекарственных препаратов и являются содержанием основных разделов клинической фармакологии, к которым можно отнести:
· фармакодинамику,
· фармакокинетику,
· побочное действие лекарств,
· взаимодействие лекарств,
· фармакогенетику,
· фармакоэкономику
и др.
Особый раздел, являющийся также предметом клинической фармакологии, составляют медико-юридические и деонтологические аспекты разработки, испытаний и регистрации новых лекарственных средств.
Ф А Р М А К О Д И Н А М И К А
Термином «фармакодинамика» описывается спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества. В общем виде механизмы действия лекарств можно свести к их влиянию на специфические и неспецифические тканевые, клеточные или субклеточные мишени.
|
|
|
Вместо достаточно нейтрального термина «мишень» иногда используется понятие «специфические и неспецифические рецепторы», что вносит определенную путаницу, поскольку «рецептор» специфичен по определению.
Среди множества этих механизмов можно выделить несколько основных групп.
Группа I. Наиболее распространенным механизмом действия лекарств, применяющихся в настоящее время, вероятно, является взаимодействие с рецепторами.
Под «рецепторамами» (абортированная форма термина «клеточные рецепторы») понимаются специальные макромолекулярные клеточные структуры, функцией которых является восприятие специфических стимулов с последующим вторичным изменением активности ферментов и целенаправленным влиянием на метаболизм и функционирование клетки. В роли таких стимулов выступают адекватные для каждой группы рецепторов химические соединения - лиганды, посредством которых осуществляется передача информации от одной клетки к другой.
Специфичность лигандов для рецепторов служит тем признаком, на основе которого проводится классификация рецепторов (ГАМК-эргические, дофаминовые, и т.п.). Рецепторы чаще располагаются на поверхности клеточной мембраны (опиатные, ангиотензиновые, холинергические, адренергические, гистаминовые и др.), но могут находиться и внутри клетки, например, рецепторы к глюкокортикоидам.. Введением в организм веществ, способных вместо эндогенных лигандов связываться с рецепторами, можно направленно изменять функциональное состояние клетки, то есть управлять им.
|
|
|
Вещества, возбуждающие рецепторы, называются агонистами, «миметиками» или стимуляторами (агонист опиатных рецепторов - морфин, холиномиметик - карбахолин, альфа-, бета-адреностимулятор - адреналин).
Вещества, препятствующие возбуждающему действию эндогенных и экзогенных агонистов, называются антагонистами, или блокаторами: антагонист опиатных рецепторов - налоксон, блокатор м-холинорецепторов - атропин, бета-адреноблокатор - атенолол.
Применявшийся ранее термин «литик» сегодня используется для описания результирующего эффекта, заключающегося в ослаблении деятельности какой-либо системы (симпатолитический эффект) или в устранении какого-либо симптома (анксиолитическое действие).
Если же вещество, защищая рецептор от влияния агониста, само обладает стимулирующим действием, которое меньше максимально возможного, то оно относится к частичным агонистам или агонистам-антагонистам (агонист-антагонист опиатных рецепторов - налорфин, бета-адреноблоеатор с внутренней симпатомиметической активностью – окспренолол [тразикор]).
|
|
|
Среди различных типов рецепторов (альфа- и бета-адренэргических, гистаминовых, ГАМК-эргических, и др.) можно выделить подтипы (альфа1- и альфа2- или бета1- и бета2-адренорецепторы, H1 и H2 гистаминовые рецепторы, ГАМК A и ГАМК B рецепторы, m-, d- и k- подтипы опиатных рецепторов и т. д.), имеющие различные, иногда противоположные, эффекты и способные избирательно (селективно) реагировать на некоторые химические вещества.
Такие вещества считаются селективными (бета1-адренергическими, H2 гистаминовыми и т.п.) агонистами или антагонистами. Селективность является важной характеристикой лекарственного средства, однако в клинических условиях она в определенной мере носит условный характер. Являясь по сути не «избирательностью», а «преимущественностью», она наблюдается лишь при относительно невысоких концентрациях лекарственного вещества и исчезает при увеличении концентрации. Так, например, атенолол, имеющий более выраженный аффинитет к бета1-адренорецепторам сердца, считается кардиоселективным адреноблокатором. Тем не менее, в дозах, вызывающих клинически значимую депрессию синусового узла, он способен влиять и на бета-адренорецепторы бронхов, вызывая или усугубляя бронхоспазм.
|
|
|
В клинических условиях имеет значение не только относительность селективности лекарственных веществ по отношению к подтипам рецепторов, но и относительность представлений об органоспецифичности подтипов рецепторов: принято считать, что бета1-адренорецепторы имеют кардиальную органоспецифичность, а бета2-рецепторы – бронхиальную. Тем не менее, в миокарде, в частности в синусовом узле, активную функцию выполняют бета2-рецепторы, а в бронхах обнаружены и бета1-адренорецепторы.
Аналогичное замечание правомочно и в отношении селективности лекарств с другими механизмами действия – см. ниже (например, к селективно действующим на определенные изоферменты или подтипы кальциевых каналов).
На примере рецепторов можно разобрать еще два понятия, которые, как и селективность, распространяются на другие механизмы.
Первое из них – «аффинитет», являющееся количественной характеристикой степени сродства фармакологического вещества к рецептору (мишени) и определяющее скорость образования и прочность связи между ними. Высокий аффинитет позволяет лекарственному веществу уже при небольших концентрациях связываться с рецепторами (мишенями), при низком же аффинитете для достижения эффекта требуются более значительные концентрации.
Второе – «обратимость/необратимость» связи. При обратимости связывания образование и стойкость комплекса вещество-рецептор/мишень зависят от концентрации этого вещества. Ее падение приводит к освобождению рецептора (мишени), и прекращению эффекта. Иными словами, обратимая связь образуется по закону действующих масс, по которому в этом случае, например, антагонист и агонист могут вытеснять друг друга из этой связи (конкурентный антагонизм). Если же образующаяся связь с рецептором (мишенью) необратима, то восстановление прежней реакции возможно только после синтеза новых рецепторов (мишеней).
Группа II. Вторым по распространенности среди механизмов действия современных лекарственных средств можно назвать влияние на активность ферментов.
Изменяя активность ферментов, лекарственные препараты регулируют метаболизм, а соответственно, и функцию. Можно выделить ферменты, связанные с мембранами, локализующиеся в цитоплазме или субклеточных структурах, ассоциированные с синапсами или циркулирующие в крови. При этом используется почти исключительно ингибирующее действие на ферменты, например:
· антихолинэстеразные средства (неостигмин [прозерин]),
· ингибиторы МАО - неселективные (группа антидепрессантов, широко применявшаяся в клинике до недавнего времени), на смену которым пришли селективные ингибиторы изофермента МАО-А (моклобемид [аурорикс]),
· селективные ингибиторы изоферментов фосфодиэстеразы: V-го типа (силденафил [виагра]) или III-го типа (бипиридин [амринон]),
· ингибиторы мембранной АТФ-азы (сердечные гликозиды),
· неселективные ингибиторы циклооксигеназы [ЦОГ] (почти вся группа нестероидных противовоспалительных препаратов),
· селективные ингибиторы ЦОГ-2 (нестероидный противовоспалительный препарат - мелоксикам [мовалис]),
· ингибиторы протеаз (апротинин [трасилол, контрикал, гордокс]),
· ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента а) преимущественно циркулирующего (каптоприл [капотен, ренитек, энап]) или б) как циркулирующего, так и тканевого (хинаприл [аккупро])
и многие, многие другие.
Ингибиция фермента, как и блокада рецептора (см. выше), может быть обратимой и необратимой. В последнем случае восстановление измененной лекарством функции возможно только путем синтеза новых молекул фермента, что наблюдается, например, при необратимой ингибиции ЦОГ ацетилсалициловой кислотой.
Так, необратимая ингибиция ЦОГ в клетках эндотелия сосудов не имеет клинической значимости, поскольку здесь фермент легко ресинтезируется и нарушенная продукция простациклина (обеспечивающего вазодилатацию) быстро восстанавливается. В тромбоцитах же, где отсутствует ядро, а потому невозможны синтез белка и, соответственно, ресинтез ферментов, продукция тромбаксана и агрегация тромбоцитов подавляются на все время их жизни, т. е. до 10-14 дней.
Группа III. Следующий механизм действия современных лекарственных средств заключается во взаимодействии с водными, липидными или протеиновыми компонентами клеточных мембран, и во влиянии на селективное движение ионов через них.
Благодаря уменьшению проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия (мембраностабилизирующий эффект), действуют средства для наркоза, анестетики (прокаин [новокаин], лидокаин), противосудорожные препараты (карбамазепин [финлепсин, дифенин]), антиаритмики I, в частности Iа класса (хинидин; прокаинамид [новокаинамид], пропафенон [ритманорм]). От последних антиаритмики Iб класса отличаются не только тем, что они влияют не на активированные, а на неактивированные натриевые каналы, но и тем, что способны увеличивать проницаемость клеточной мембраны для калия.
Клинические эффекты блокаторов кальциевых каналов (верапамил [изоптин, финоптин]; нифедипин, [коринфар] и др.) обусловлены нарушением трансмембранного тока кальция. Согласно одной из гипотез стабилизация мембран тучных клеток, вызываемая, например, кромогликатом натрия [инталом], также является результатом блокады вхождения в клетку кальция.
Имеется возможность и неселективного влияния на проницаемость мембран, что опосредуется через другие механизмы (например, один из механизмов мембраностабилизирующего действия глюкокортикоидов связан с подавлением высвобождения ферментов из лизосом).
Группа IV. Достаточно распространенным механизмом действия является прямое химическое или физико-химическое взаимодействие, в том числе и включение в крупные молекулы..
Через прямое взаимодействие осуществляется первичная фармакологическая реакция большинства антидотов, которые, связываясь с субстратом, лишают его токсических свойств (например, ЭДТА - с тяжелыми металлами) или ускоряют его выведение (поливидон [гемодез]). Многие антидоты также предоставляют активные группировки для восстановления утраченных эндогенными веществами функций (так, унитиол является донатором сульфгидрильных групп, за счет чего он восстанавливает активность тиоловых ферментов, утраченную, например, при гликозидной интоксикации).
Прямое взаимодействие с соляной кислотой желудочного сока приводит к ее нейтрализации при применении системных (растворимых и всасывающихся - бикарбонат натрия) и несистемных антацидов (нерастворимых и невсасывающихся - альгельдрат c гидроокисьи магния [альмагель]). Путем прямого взаимодействия с другими веществами оказывают эффект, так называемые, вяжущие средства (танин, препараты цинка), вызывающие местное уплотнение коллоидов.
Взаимодействуя с другими химическими соединениями, некоторые лекарства могут включаться в крупные молекулы, влияя тем самым на метаболические процессы в клетке. Так, например, витамины включаются в ферменты в качестве простетических групп, а нестероидные анаболики - оротовая кислота, метилурацил, инозин [рибоксин ]- участвуют в синтезе пиримидиновых и пуриновых оснований, то есть регулируют нуклеиновый и энергетический обмены. Противоопухолевое средство мз группы антиметаболитов - флуороурацил [фторурацил] также включается в синтез нуклеиновых кислот, но, занимая место урацила, ведет к нарушению нуклеинового обмена.
У ряда препаратов клинический эффект связан с внеклеточными влияниями и достигается за счет осмотического действия – физико-химического взаимодействия с молекулами воды (осмотические мочегонные, декстран [полиглюкин, реополиглюкин], солевые слабительные). Меняя, благодаря осмотическому действию, соотношение форменных элементов и жидкой части крови, эти препараты существенно влияют на ее реологические свойства. Физико-химическое взаимодействие - механизм действия активированного угля и других сорбентов.
Группа V. Антибактериальные, противовирусные, противопаразитарные препараты нарушают различными путями метаболизм в клетках исключительно или преимущественно возбудителей различных заболеваний, минимально влияя на организм человека.
В зависимости от локализации первичной фармакодинамической реакции лекарств можно выделить:
| Мстное действие Эффекты развиваются на месте применения препарата (например, ингаляторные формы бронхолитических препаратов, антацидные средства, мази и растирки) или как побочные реакции в виде местно-раздражающего действия при, допустим, внутримышечном введении | Резорбтивное действие Препарат доставляется в отдаленные от места введения зоны и там оказывает свои эффекты (во внутренней медицине используется наиболее часто) | Рефлекторное действие Эффект развивается в отдаленном от зоны приложения регионе за счет местного влияния на нервные окончания без доставки самого лекарства в регионы проявления эффекта (отхаркивающие средства растительного происхождения) |
Истинное местное действие наблюдается крайне редко, поскольку в связи с частичным всасыванием может развиваться резорбтивный эффект (часто побочный, например, у ингаляционных бета2-агонистов) или присутствовать сопутствующее рефлекторное действие («разогревающие» мази).
Механизм действия, то есть первичная фармакологическая реакция, определяет вторичную фармакологическую реакцию, то есть фармакологические эффекты. В зависимости от влияния на механизмы патологических процессов фармакологические эффекты лекарственных средств могут быть классифицированы как:
· этиотропные,
· патогенетические,
· симптоматические.
При этом в первых двух случаях дополнительно возможно выделить профилактическую и заместительную терапию. Любой вид эффектов может использоваться при проведении плановой терапии и оказании ургентной помощи, хотя в последнем случае возможности этиотропной терапии ограничены. Более подробно – см. урок «Общие вопросы клинической фармакологии».
Ф А Р М А К О К И Н Е Т И К А
Выраженность первичного фармакодинамического эффекта находится в прямой зависимости от количества лекарственного вещества, достигшего мишени и связавшегося с ней. Последнее определяется динамикой его концентрации в различных средах организма. Так, зависимость между концентрацией лекарства в крови и выраженностью фармакологических эффектов в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта обычно приближается к прямопропорциональной. Это позволяет использовать показатели концентрации для прогнозирования эффекта, а также контроля эффективности и безопасности лечения.
Фармакокинетика изучает изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения. Если механизм действия лекарства универсален у различных биологических объектов, то фармакокинетика в связи с существенными видовыми различиями в ферментативной активности видоспецифична. Поэтому клиническое значение имеют лишь те показатели фармакокинетики лекарственных средств, которые получены не в эксперименте на животных, а непосредственно у человека. А поскольку при различных физиологических (старение, беременность и т.п.) и патологических (ожирение, лихорадка, сердечная, почечная или печеночная недостаточность и др.) состояниях наблюдаются ее существенные изменения, фармакокинетика каждого лекарства изучается как у здорового, так и у больного человека. Фармакокинетические характеристики препарата и их особенности у данного конкретного больного являются основой для выбора оптимального режима дозирования, обеспечивающего наибольшие эффективность и безопасность лечения.
Фармакокинетический цикл состоит из ряда фаз, рассматриваемых последовательно, хотя в реальном масштабе времени они протекают параллельно, лишь преобладая в те или иные моменты. Выделяют:
· поступление лекарства в организм,
· его распределение в различных средах,
· связывание с белками крови (тесно примыкающее к распределению и часто рассматриваемое вместе с ним),
· элиминация, складывающаяся из биотрансформации и выведения.
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 267; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!