Поступление лекарства в организм.
| При большинстве путей введения, обеспечивающих резорбтивное действие препарата, фармакологическое вещество проникает во внутреннюю среду организма путем всасывания (абсорбции), под которым понимается прохождение лекарственного вещества через биологические барьеры в кровеносную (лимфатическую) систему.Из всех энтеральных и парентеральных путей механизм всасывания отсутствует только при внутрисосудистых. | Возможные пути Энтеральные (т. е. через пищеварительный тракт): - оральный или внутрь, - сублингвальный, - ректальный - в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул. Парентеральные(т. е. минуя пищеварительный тракт): - внутрисосудистые, - внутримышечный, - подкожный, - аппликационный, - ингаляционный. |
В порядке значимости различают следующие механизмы абсорбции:
· пассивная (простая) диффузия – прохождение липофильных низкомолекулярных соединений через биологические мембраны; осуществляется по градиенту концентрации и зависит от степени липофильности вещества;
· фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;
|
|
|
· активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (специальными носителями с потреблением энергии) и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.
· облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии и может осуществляться против градиента концентрации; классическим примером этого механизма служит всасывание в кишечнике витамина В12.
· пиноцитоз – сходен с фагоцитозом; в результате инвагинации клеточной мембраны образуются вакуоли, содержащие крупные молекулы вещества; вакуоли мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу.
Приведенные универсальные механизмы используются не только при всасывании, но и при распределнии и выведении.
|
|
|
Процесс абсорбции зависит от двух групп факторов – характеризующих лекарственное вещество и определяющих состояние определенных физиологических механизмов.
| Факторы, определяющие абсорбцию лекарственных веществ | |
| А. Относящиеся к веществу размер молекулы липо/гидрофильность наличие/отсутствие электрического заряда зависимость заряда от рН среды создаваемый веществом уровень рН | Б. Относящиеся к организму площадь всасывающей поверхности рН среды степень гидратации и гемоконцентрации состояние микроциркуляции |
Для практики очень важно, что изменения в физиологических функциях существенно влияют на процесс абсорбции. Так, активность самого удобного и широко применяемого пути введения – внутрь («per os») подвержена значительным колебаниям в связи с возрастом (и возрастными изменениями рН), временем приема пищи, состоянием моторики и скоростью эвакуации из желудка и т. п. Особо необходимо подчеркнуть, что все пути введения, подразумевающие использование механизмов всасывания, лимитируют или исключают этот процесс при нарушениях гидратации/гемоконцентрации и микроциркуляции. А поскольку степень микроциркуляторных расстройств напрямую зависит от стрессорности ситуации, при многих ургентных состояниях методом выбора оказывается внутривенный путь введения (но не внутримышечный или подкожный, которые требуют всасывания и зависят от состояния микроциркуляции).
|
|
|
Нужно отметить, что в реальных условиях оказания неотложной помощи инъекционный путь введения используется излишне активно в связи с убежденностью, что он обеспечивает наибольшую скорость наступления эффекта. Это не совсем так. Многие препараты, применяемые сублингвально, позволяют добиться необходимого эффекта в адекватные сроки – быстродействующие нитраты, нифедипин [коринфар], каптоприл [капотен], прорпанолол [обзидан, анаприлин], клонидин [клофелин, гемитон] и др. Более того, в случае системного применения глюкокортикоидов у больных с тяжелыми и угрожающими жизни приступами бронхиальной астмы назначение преднизолона внутрь более эффективно, чем внутривенно. С другой стороны отказ от применения ряда лекарств внутрь обусловлен не соображениями времени получения эффекта, а особенностями этих средств – либо их низкой всасываемостью (строфантин, стрептомицин), либо их изменениями под влиянием факторов ЖКТ – неоптимальный уровень рН, агрессивные для вещества ферменты и т. п. (инсулин, окситоцин, многие антибактериальные средства). Кроме этого, внутрь не назначаются вещества, оказывающие сильное раздражающее действие (противораковые средства).
|
|
|
При приеме внутрь имеется еще один фактор, ограничивающий использование ряда препаратов – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, подвергается ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень» или «пресистемная элиминация».
Пресистемная элиминация действительно в большинстве случаев обусловлена эффектом первого прохождения. Однако она не ограничивается последним и складывается из всех «потерь» лекарственного вещества с момента поступления в ротовую полость и до попадания в системный кровоток. Например, разрушение инсулина или тиамина происходит в кишечнике под действием соответствующих ферментов.
Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил [изиптин, финоптин], морфин, пропранолол [анаприлин, обзидан]). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитратов. Эффект первого прохождения через печень у нитроглицерина [нитроглицерин, нитрогранулонг, нитронг, сустак и т. д.] значительно превышает 80% дозы (по некоторым данным достигает 95-97%), что объясняет их наивысшую эффективность при назначении «в обход» печени (сублингвально или минимальные дозы внутривенно). Следующее поколение нитратов представлено изосорбидом динитратом [нитросорбид, кардикет и т. п.], эффект первого прохождения у которого не достигает 80%, что обеспечивает их более высокую эффективность. Наиболее же перспективно использование современного нитрата – изосорбида мононитрата, подвергающегося минимальной пресистемной элиминации.
Таким образом, при внесосудистом введении лекарств только часть дозы достигает системного кровотока (вследствие неполного всасывания, разрушения в месте введения под влиянием специфических и неспецифических ферментов, неоптимальной рН, а при внутреннем применении и в результате эффекта первого прохождения). Этот феномен описывается термином «системная биодоступность» или просто «биодоступность» (устар. – «биоусвояемость»). Системная биодоступность измеряется в процентах и отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока.
Биодоступность может колебаться в широких пределах при различных изменениях функций. Например, она падает практически до нуля при шоке или возрастает при портальной гипертензии с развитием порто-кавальных анастамозах, позволяющим веществам с высоким эффектом первого прохождения достигать системного кровотока при приеме внутрь, минуя печень. Она может меняться при варьировании дозы. Кроме особенностей больного и характеристик лекарственного вещества, биодоступность определяется лекарственной формой (раствор или суспензия; таблетка, таблетка в оболочке, капли или сироп и т. д.) или конкретным лекарственным препаратом, выпускаемым различными фирмами. Сопоставление биодоступности вещества из различных лекарственных форм или коммерческих препаратов позволяет оценить «биэквивалентность» этих форм или препаратов. То есть по сути биоэквивалентность представляет собой сравнительную биодоступность.
Необходимо подчеркнуть, что при использовании в лечебных целях резорбтивного эффекта низкая биодоступность является отрицательной характеристикой препарата. В случаях же, когда с системной биодоступностью связаны побочные эффекты (например у ингаляционных бета2-агонистов), предпринимаются специальные меры для ее уменьшения (дозированные ингаляторы используются со спейсерами или применяется наиболее безопасная сегодня терапия – небулайзерная).
Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC (Area Under Curve – площадь под кривой изменения плазменной концентрации во времени), определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем (рис. 1). При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%.
Рассчитав AUC для внутривенного и другого пути введения одной и той же дозы, можно определить биодоступность по формуле:
СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/ AUCВ/В)%
При приеме препаратов внутрь имеется еще один важнейший фактор, влияющий на скорость абсорбции и биодоступность в целом – взаимодействие с пищей. Причем оказывается, что под влиянием пищи эти две характеристики могут изменяться независимо друг от друга, а иногда и разнонаправлено. Так, если у амоксициллина, ацетилсалициловой кислоты прием пищи замедляет всасывание и уменьшает биодоступность, то при замедлении всасывания эритромицина пища может даже увеличить его биодоступность. Правильное соотношение приемов лекарства и пищи может не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие побочных реакций.
Скорость поступления препарата в системный кровоток служит одним из решающих факторов, определяющих величину максимальной плазменной концентрации лекарственного вещества (Сmax) и время достижения этой концентрации (Tmax)
СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ
Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками. Это имеет существенное значение, поскольку только свободная фракция вещества фармакологически активна. Она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени (см. выше), подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма. Свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фраккции не снизится вследствие тех или иных процессов, после чего роисходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.
Среди белков крови наибольшую роль в образовании комплексов с лекарствами играет альбумин (который связывает салицилаты, пенициллины, сульфониламиды и многие др., главным образом, слабые кислоты). Однако в этом процессе участвуют и другие компоненты крови – глобулины, липопротеиды, a1-кислый гликопротеид и даже форменные элементы. При этом некоторые вещества связываются одновременно с несколькими структурами. Например, хлорпромазин [аминазин] связывается с липопротеидами и эритроцитами, трициклический антидепрессант имипрамин [мелипрамин] и хинидин – с липопротеидами, a1-кислым гликопротеидом и эритроцитами.
Связывание с белками приобретает клиническое значение тогда, когда оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связи с белками с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию на 100%, что чревато развитием передозировки. Такая ситуация может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, пожилые люди, истощенные больные, пациенты с нарушенной белковосинтетической функцией). Так, для значительного увеличения свободной фракции фенитоина [дифенина] достаточно снижения сывороточного альбумина до 30 г/л (нижняя граница нормы – 33 г/л); этот эффект у фуросемида [лазикса] становится значимым при снижении альбумина до 20 г/л. Одной из причин различных реакций на изменения концентрации белка у разных препаратов служат особенности их кажущегося объема распределения (см. ниже).
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 454; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!