ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК (БРАКЕРАЖ)

⇐ ПредыдущаяСтр 23 из 59Следующая ⇒

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической промышленностью, предъявляется ряд требований, изложенных в ГФ XI (табл. 9.3).

Таблица 9.3. Оценка качества таблеток

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI
Внешний вид таблеток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет - равномерным, если в частных статьях нет других указаний
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток	Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 таблеток порознь и сравнивают их массу со средней массой	Колебания в массе отдельных таблеток допускаются в следующих пределах: ±10% (масса 0,1 г и меньше); ±7% (масса более 0,1г и менее 0,3г); ±5% (масса 0,3г и более). Масса отдельных таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ± 15%
Прочность на истирание	Взвешивают 10 таблеток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в барабанном истирателе	Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Распадаемость	Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «качающаяся корзинка» и определяют время их распадаемости	Время распадаемости таблеток: не покрытых оболочкой - не более 15 мин, покрытых оболочкой - не более 30 мин. Таблетки, растворимые в кишечнике, не должны разрушаться в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородном, а после промывки водой должны распадаться в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната (значение рН 7,5- 8,0) в течение 1 ч
Растворение	Таблетку помешают в прибор «вращающаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во вращение. Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 5 таблеток индивидуально и вычисляют среднее значение	Серия считается удовлетворительной при растворении в воде в течение 45 мин (при режиме перемешивания- 100 об/мин) п среднем не менее 75% действующего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указании в частных статьях
Точность дозирования лекарственного вещества	Количественное содержание лекарственного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Количество таблеток, покрытых оболочкой, для испытания указано в частных статьях	Колебания в содержании лекарственных веществ допускаются в следующих пределах: ±15% (содержание до 0,001г); ±10% (содержание от 0,001г до 0,01г); ±7,5% (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ±5% (содержание 0,1г и более), если в частных статьях нет других указаний
Однородность дозирования	От испытуемой серии таблеток без оболочки, содержащих 0,005г и менее лекарственного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01г и менее отбирают 30 таблеток. В каждой из 10 таблеток в. отдельности определяют содержание лекарственного вещества	Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества - ±15% от среднего содержания, но ни в одной таблетке ,не должно превышать 25%. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15%, то определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Ни в одной таблетке отклонения не должны превышать 15%

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однородности дозирования лекарственного вещества. Это связано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равномерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке -в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования является следствием дальнейшего развития фармацевтической науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Прочность таблеток. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. От таблеточной машины до потребителя таблетка проходит сложный путь: производственные процессы контроля, обеспыливание, транспортные операции внутри цеха, покрытие оболочками (для таблеток с покрытиями), фасовочные и упаковочные операции и, наконец, транспортирование, хранение и сбыт. В современных упаковочных машинах все большее применение находят различные вибробункеры, питатели, специальные передающие и транспортные системы, в которых таблетка под действием вибрации, трения и падения может быть повреждена. Возникающие повреждения таблеток приводят к ухудшению товарного вида, частичной потере заданной дозировки. Поэтому таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе - барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверхности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фирмы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с высоты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени автоматически отключается привод и барабан останавливается. Целые и слегка истертые таблетки высылают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.


Рис. 9.27. Барабанный истиратель.	Рис. 9.28. Прибор модели ТВТ фирмы «Зрвека».

Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:

П = 100 – (m_нач – m_кон) / m_нач • 100%,

где П - прочность таблеток на истирание,%, m_нач - масса таблеток до истирания, кг; m_кон - масса таблеток после истирания, кг.

Известны приборы, определяющие прочность таблеток па сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распространены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:

q_m = P_r / (K_фhd),

где q_m - механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, мПа; P_r - разрушающее усилие, Н; K_ф - коэффициент формы; h - высота таблетки, мм; d - диаметр таблетки, мм.

Коэффициент формы (К) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток К_ф < I. Его значение нетрудно определить.

Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую доступность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирования, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.

Наиболее полные данные о биологической доступности лекарственных веществ можно получить в опытах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекарственных веществ.

Такими контрольными тестами являются распадаемость и растворение.

Распадаемость в течение времени, не превышающего регламентируемого НТД, является одной из основных характеристик таблеток. В соответствии с требованиями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается М.НПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) установлены термостат (2) и полая колонка (3). В термостат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью I л, внутри которого на тяге (6) подвешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав-тяет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина лода корзинки - 55,0±5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5±0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр - 20 мм, высота - 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

Рис. 9.29. Устройство прибора «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1.

Объяснение в тексте.

Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/₃ заполняют водой дистиллированной. В химический стакан наливают воду дистиллированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,5-8,0) с температурой 30-°С и включают нагрев. Желаемую температуру - 37±2°С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испытаний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, прошли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указанного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если I или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 таблеток должны полностью распасться. Испытание таблеток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5-8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговоренные в общей статье «Таблетки», если в частных статьях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распадаемости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частности, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помешенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуального контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблюдение за процессом.

Скорость растворения действующих веществ. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распадаемости лекарственных форм, но при этом анализируют количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложены разнообразные приборы. Основной частью их является сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специальным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный - от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением исследуемых образцов в растворяющей жидкости. Последнее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сетчатый цилиндр, так называемую корзинку, или трубку с сетчатым дном, которые совершают вращательное или возвратно-поступательное движение. Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным считается то число оборотов, при котором достигается самая тесная корреляция in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ определяют при температуре 37°С. Это, вероятно, единственный in vivo параметр, который может быть с легкостью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для растворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения температуры н поддерживают ее при 37±1,0°С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. Обычно на определение скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. В каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально (ВФС 42-1500-85). По фармакопее США XX исследуют 6 таблеток. Если все 6 таблеток имеют величину растворения, соответствующую требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетворяют требованиям, то 6 таблеток дополнительно должны быть проверены па «тест-растворение». Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям.

Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 или прибор фирмы «Эрвека».

Прибор 545-АК-7 (рис. 9.30) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37±1,0°С) обеспечивается с помощью контактного термометра (4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испытуемый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7) ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин^-1 и поддерживает ее с точностью ±5%. Перед началом работы термостат наполняют водой дистиллированной. Сосуд заполняют водой дистиллированной или другим растворителем, указанным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные следы с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец - таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин^-1.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№2 (ТУ6-05-221 -483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке).


Рис. 9.30. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7. Объяснение в тексте.	Рис. 9.31. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» фирмы «Эрвека». Объяснение в тексте.

Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 9.31) для определения скорости растворения имеет специальный сосуд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр - 10 см, номинальный объем

1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на анализ и восполнения адекватного количества растворяющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).

Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из б колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметрическим генератором).

Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения переносятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или переносятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производительность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий.

ФАСОВКА И УПАКОВКА ТАБЛЕТОК

Одним из важнейших требований, предъявляемых к упаковке, является защита таблеток от воздействия света, атмосферной влаги, кислорода воздуха, микробного обсеменения. Применение оптимальной упаковки является основным путем предотвращения снижения качества таблетированных препаратов при хранении.

В настоящее время применяют следующие виды упаковки таблетированных лекарственных форм: контурная упаковка (ячейковая и безъячейковая); стеклянные банки и флаконы; трубки и металлические пеналы; картонные конвалюты.

Контурная ячейковая упаковка получила наибольшее распространение, имеет привлекательный внешний вид, удобна при приеме лекарственного препарата.

Она состоит из двух основных элементов: пленки, из которой термоформованием получают ячейки, и термосвариваемой или самолриклеивающейся пленки, которой заклеивают ячейки после заполнения их таблетками. В качестве термоформируемой пленки чаше всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ). Пленка из ПВХ хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем). Это наиболее распространенный материал, используемый для упаковки негигроскопических таблеток. Покрытие пленки из ПВХ поливиниллиденхлоридом или галогенирован-ным этиленом уменьшает газо- и паропроницаемость; ламинирование ПВХ полиэстером или нейлоном применяется для получения ячейковой упаковки, безопасной для детей. Для гигроскопических лекарственных препаратов рекомендуется использовать полипропилен, но он более жесткий, труднее поддается формованию, чем ПВХ. В качестве пленки, предназначенной для закрывания ячеек, чаще используют алюминиевую фольгу. С внутренней стороны она покрыта клеем или термосклеивающейся пленкой, а с наружной - лаком. Алюминиевая фольга непроницаема для паров воды и газов, хорошо предохраняет препараты от проникновения запахов.

В ЛНПО «Прогресс» разработано и серийно выпускается несколько видов машин для упаковки таблеток в полимерную пленку и фольгу, Машины имеют примерно одинаковый принцип работы: формуют в термопластичной пленке ячейки, в которые укладывают таблетки, затем термосклеивают пленку с фольгой, наносят методом тиснения серию и срок годности лекарственного препарата, вырубают готовые упаковки и измельчают отходы.

Отличаются эти машины способом формования термопластичной пленки. Существуют непрерывный и циклический способы. В автоматах при непрерывном формовании (рис. 9.32) пленка (1) непрерывно поступает на вращающийся барабан для вакуумного формования (2), где сначала разогревается инфракрасным или электрическим нагревателем (3) до пластичного состояния, а затем с помощью вакуума присасывается к ячейкам барабана, принимая необхош мую форму. Далее происходит загрузка обрп :nh.in шихся ячеек таблетками, поступающими из емкости (4). Затем пленка сверху покрывается алюминиевой фольгой, сматываемой с рулона (7), и с помощью двух барабанов термосклейки - холодного (5) и горячего (6) склеивается с ней. Полученная лента с таблетками вырубается на штампе (8). Готовые упаковки по лотку сходят с автомата, а оставшаяся вырубленная лента сматывается в рулон (9), который удаляется из машины.

При циклическом формовании (рис. 9.33) в автомате пленка (1) движется периодически за счет петлеобразного устройства (2) при непрерывном ее сматывании с барабана и поступает в узел нагрева (3). Далее разогретая пленка перемещается в узел, состоящий из пресса, несущего матрицу (4) и камеру с пуансонами (5). Процесс формования заключается в следующем: камера смыкается с матрицей, пленка при этом зажимается по периметру. Если форма ячеек достаточно глубока и сложна, то вначале ячейки продавливаются механическими пуансонами, а затем в камеру поступает сжатый воздух, обжимающий пленку по стенкам матрицы и придающий ей окончательную форму. Матрица постоянно охлаждается водой. Пленка при соприкосновении с ней остывает, сохраняя полученную форму. В следующем цикле из бункера (6) ячейки пленки загружаются таблетками. Пленка покрывается фольгой или бумагой, сматываемой с бабины (9) и термосклеивается с ней на прессе термосклейки между верхней горячей (8) и холодной (7) плитами. Нижняя плита поддерживает пленку только в местах склейки. Затем из полученной ленты вырубаются на прессе (10) упаковки. Лента протягивается грейфером (11). Отходы аналогично первой схеме сматываются в рулон (12) и затем удаляются. Вырубленные упаковки подаются на транспортер (13) и выводятся из автомата.

Контурная безъячейковая упаковка представляет собой двойную ленту термически склеенную в виде решетки, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки. Материалом для этой упаковки служит целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка. Для упаковки таблеток в двухслойную целлофановую ленту используются автоматы двух типов: А1-АУЗ-Т и А1-АУ4-Т. Производительность автоматов 615 - 1000 таб/мин при ширине ленты 50-60 мм. Размер таблеток: диаметр не более 12 мм, толщина составляет 4 мм. Вторая модель отличается от первой наличием устройства для подсчета числа упаковок. Автомат модели А1-АУ2-Т (рис. 9.34) работает следующим образом. Таблетки из вибропитателя, состоящего из бункера и цилиндрической камеры, по наклонным направляющим подаются на дистанционное устройство, с помощью которого укладываются на нижнюю целлофановую ленту в два ряда с определенным шагом. Целлофановая лента через систему направляющих роликов поступает с бобинодержателей. Сверху накладывается лента со второго бобинодержателя. Проходя между нагретыми барабанами целлофановые ленты непрерывно свариваются и затем отрезаются ножницами с определенным количеством таблеток в упаковке. Следует отметить, что как контурная ячейковая, так и безъячейковая упаковки не обеспечивают полной герметичности.

Рис. 9.32. Принцип работы автомата непрерывного формования для упаковки таблеток

в полимерную пленку и фольгу.

Объяснение я тексте.

Упаковка таблеток в стеклянную тару (флаконы, банки, трубки и т.д.) обеспечивает герметичность упаковки. Стекло является наиболее нейтральным .материалом и в ряде случае предпочтительным или единственно допустимым.

Существующие конструкции автоматов для фасовки таблеток во флаконы, банки, трубки подразделяются на автоматы с механическим и электронным отсчетом таблеток. В автоматах с механическим отсчетом отбор таблеток из бункера производится жесткими механическими элементами (транспортером с ячейками или вертикальными трубками), настроенными на строго определенные размеры. Изменение размера таблеток или их количества, фасуемых в один флакон, требует переналадки автомата.

Рис. 9.33. Принцип работы автомата циклического формования.

Объяснение в тексте.

В автоматах с электронным отсчетом луч фотоэлемента пересекает поток таблеток, создаваемый вибролотком или вращающимся столом. Так как движение таблеток в таких автоматах по скорости нестабильно, то время заполнения флаконов колеблется в значительных пределах. Поэтому в автоматах с таким принципом работы на каждый поток устанавливается фотодатчик и электронный счетчик. Обычно одновременно заполняются два флакона.

Рис. 9.34. Принцип работы автомата для упаковки таблеток в безъячейковую упаковку (модель А1-АУ2-Т).

I - целлофановые ленты; 2 - таблетка; 3 - рифленая поверхность сваривающих барабанов, 4 - сваривающие барабаны:

5 - направляющие ролики; 6 - ножницы, 7 - рычажная система привода ножниц; 8 - кулачок.

Номенклатура таблеток включает около 450 наименований. Выпускают таблетки сульфаниламидных веществ, антибиотиков, гормонов, анальгезирующих, противовоспалительных и других групп лекарственных веществ.

Контрольные вопросы

1. Что такое таблетки как лекарственная форма?

2. Укажите основные группы вспомогательных веществ, tic-пользуемых в таблеточном производстве.

3. В каких случаях в производстве таблеток применяют разбавители?

4. Объясните назначение связывающих веществ. Б каких случаях применяют сухие связывающие вещества?

5. Что такое разрыхляющие вещества? На какие группы они подразделяются по механизму действия?

6. Приведите примеры вспомогательных веществ, вызывающих разрушение таблетки за счет их набухания.

7. Укажите назначение скользящих веществ. На какие условные группы их делят?

8. С какой целью в таблеточном производстве используется крахмал и к каким гр\ппам вспомогательных веществ его можно отнести?

9. С какай целью в таблеточном производстве применяют сахар?

10.В чем сущность процесса гранулирования и с какой целью порошкообразные вещества перед т аблетированием подвергают гранулированию?

11.Назовите способы гранулирования, применяемые в таблеточном производстве и их отличительные особенности.

12.Объясните принцип влажного гранулирования. Какими способами оно осуществляется?

13.Что такое сухое гранулирование, как оно осуществляется и в каких случаях применяется?

14.Какие способы гранулирования являются технически более совершенными и перспективными. Чем это можно объяснить?

15.Что такое обкатка гранул н с какой целью она проводится?

16.Какие лекарственные вещества могут таблетироваться без гранулирования?

17.Как можно улучшить технологические свойства порошков и осуществить прямое прессование?

18.Назовите основные узлы РТМ и объясните принцип ее работы.

19.Что представляет собой таблеточная машина двойного прессования?

20.Объясните назначение покрытий, наносимых на таблетки.

21.Укажите покрытие, наносимое на таблетки способом наращивания (дражирования) и перечислите стадии этого процесса.

22.В чем заключается сущность и преимущества метода дражи-рования с использованием суспензий?

23.Что такое пленочные покрытия? Как они подразделяются в зависимости от растворимости?

24.Приведите примеры веществ, образующих пленочные покрытия, растворимые в кишечном соке,

25.Какими способами наносят пленочные покрытия на таблетки?

26.Что такое прессованное покрытие?

27.Как получают многослойные таблетки?

28.Что такое каркасные таблетки и какими способами их получают?

29.Что представляют собой тритурационные таблетки и из каких стадий складывается процесс их получения?

30.Укажите основные показатели, определяющие качество таблеток.

31.Как определяется средняя масса таблетки и какие отклонения от средней массы допускаются в отдельных таблетках?

32.Укажите пределы допустимых отклонений в содержании действующих веществ в таблетках.

33.Какой должна быть прочность таблеток? Как ее оценить?

34.Как определяется распадаемость таблеток? Какие требования в отношении распадаемости предъявляет ГФ к таблеткам, непокрытым и покрытым оболочкой?

35.Какие требования в отношении распадаемости предъявляет ГФ к таблеткам с покрытием, растворимым в кишечнике?

36.Назовите факторы, влияющие на биологическую доступность действующих веществ в таблетках.

37.Укажите требования, предъявляемые ГФ, в отношении растворения действующих веществ из таблеток. Опишите способ определения.

Глава 10
ДРАЖЕ (DRAGAE). ГРАНУЛЫ (GRANULAE)

ДРАЖЕ

Драже (франц. Dragae) - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы (крупинки).

Драже имеют правильную шаровидную форму. Масса их колеблется в пределах от 0,1 до 0,5 г. В виде драже можно выпускать трудно таблетируемые лекарственные вещества. Драже позволяет скрыть неприятный вкус лекарственных веществ, уменьшить их раздражающее действие, предохранить от воздействия внешних факторов. Однако в этой лекарственной форме трудно обеспечить точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки, быстрое высвобождение лекарственных веществ. Драже не рекомендуются детям. В связи с этим эта лекарственная форма не относится к числу перспективных.

Промышленное производство осуществляется в дражировочных котлах (обдукторах) различных конструкций, принцип работы которых описан в главе 9. При этом применяются те же стадии технологического процесса, что и при покрытии таблеток дражировочными оболочками. Но в отличие от таблеток вся масса драже образуется путем наслаивания смеси лекарственных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы, которые получают с кондитерских фабрик. Гранулы просеивают через соответствующее сито с расчетом, чтобы в 1 г их содержалось около 40, загружают во вращающийся котел и производят последовательное наращивание до тех пор, пока не израсходуются все материалы. Затем некоторое время котел вращают без наращивания и получают драже с блестящей гладкой поверхностью. В качестве вспомогательных веществ применяют сахар, крахмал, пшеничную муку, магния карбонат основной, этилцеллюлозу, ацетилцеллюлозу, NаКМЦ, тальк, гидрогенизированные жиры, кислоту стеариновую, какао, шоколад, пищевые красители и лаки. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, при этом применяют те же вещества, что и при получении таблеток с покрытиями, растворимыми в кишечнике. Нередко им придают определенную окраску в зависимости от дозы или лекарственного вещества. Например, драже, содержащие 0,025 г пропазина, окрашивают в голубой цвет, а 0,05 г - в зеленый.

Контролируют качество по внешнему виду на основании осмотра 20 драже. Они должны быть правильной шарообразной формы, с ровной и гладкой поверхностью, массой не более 1,0 г±10%. Допустимые отклонения в содержании лекарственных веществ нормируются в частных фармакопейных статьях. Испытание распадаемости проводят ежегодно согласно фармакопейной статье «Таблетки» (приложение 3). Время распадания не должно превышать 30 мин. При необходимости проводят испытание на растворение, как указано в приложении 4 к статье «Таблетки».

Драже должны выпускаться в стеклянных или пластмассовых флаконах (банках) с навинчивающимися крышками, предохраняющими их от воздействия внешней среды и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности.

Номенклатура драже включает свыше десяти наименований, чаще всего в такой форме выпускают витамины: например: «Ундевит», «Гексавит», «Ревит».

Драже «Ундевит» (Dragee «Undevitum»). Состав: ретинола ацетата 0,001 г (3300 ME), тиамина хлорида 0,002 г, рибофлавина 0,002 г, пири-доксина гидрохлорида 0,003 г, цианкобаламина 0,000002 г, никотинамида 0,05 г, рутина 0,01 г, токоферола ацетата 0,01 г, кислоты фолиевой 0,0005 г, кальция пантетоната 0,003 г, кислоты аскорбиновой 0,075 г.

Выпускают в упаковке по 50 штук.

Драже «Гексавит» (Dragee «Hexavitum»). Состав: ретинола ацетата 0,00172 г (5000 МЕ), тиамина хлорида 0,002 г, рибофлавина 0,002 г, никотинамида 0,015 г, пиридокснна гидрохлорида 0,002 г, кислоты аскорбиновой 0,07 г.

Выпускают в упаковке по 20, 40, 50 и 100 штук. Производят таблетки «Гексавит» того же состава, покрытые оболочкой.

Драже «Ревит» (Dragee «Revitum»). Состав: ретинола ацетата 0,00086 г (2500 ME), тиамина хлорида 0,001 г, рибофлавина 0,001 г, кислоты аскорбиновой 0,035 г.

Драже оранжевого цвета выпускают по 50 или 100 штук в банках оранжевого стекла. Производят таблетки «Ревит» того же состава, покрытые оболочкой.

Широкое применение находят драже аминазина, пропазина, диазолина.

Драже аминазина (Dragee Aminazini) по 0,025; 0,05 и 0,1 г выпускают в банках из темного стекла по 50 штук.

Драже пропазина (Dragee Propazini) выпускают по 0,025 и 0,05 г в банках из темного стекла по 50 штук. Аминазин и пропазин производятся в виде таблеток того же состава, покрытых оболочками.

Драже диазолина (Dragee Diazolini) по 0,05 и 0,1 г выпускают в банках из темного стекла по 20 и 50 штук.

ГРАНУЛЫ

Гранулы (от лат. Graula – зерно) - лекарственная форма для внутреннего применения в виде крупинок круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащих смесь лекарственных и вспомогательных веществ.

При помощи гранул можно совместить реагирующие между собой ингредиенты, скрыть их неприятный вкус, повысить устойчивость к воздействию влаги и других факторов внешней среды. Они, как правило, характеризуются хорошей распадаемостью и биологической доступностью, их легко проглотить. Это дает возможность применять их в педиатрической практике.

При производстве гранул и покрытии их оболочками используются процессы, принятые в таблетиро-вании и применяются те же вспомогательные вещества.

В качестве примера приводим состав и технологию гранул уродана.

Уродан (Urodanum). Состав: пиперазина 2,5 части, гексаметилентетрамина 8 частей, лития бен-зоата 2 части, натрия бензоата 2,5 части, динатрия фосфата обезвоженного 10 частей, натрия гидрокарбоната и кислоты виннокаменной по 37,5 частей.

Все ингредиенты предварительно высушивают, просеивают через сито с отверстиями 0,6 мм, добавляют и смешивают в следующем порядке: лития бензоат, натрия бензоат, пиперазин - 10 мин; гексаметилен-тетрамин - 15 мин; динатрия фосфат - 20 мин, натрия гидрокарбонат и кислоту виннокаменную - 25 мин. После анализа к смеси добавляют 30 частей по объему 96% этанола до получения однородной пластической массы, которую гранулируют и высушивают при температуре 70-80°С до полного исчезновения запаха этанола. Расфасовывают во флаконы по 100,0 г.

Контроль качества проводят согласно общей статье «Гранулы» и частным статьям. Они должны быть однородны по окраске, размеру, определяемому с помощью сита (0,2-3,0 мм), отклонение в размере частиц не должно превышать 75%. Для определения содержания лекарственных веществ берут навеску не менее 1,0 г растертых гранул, допустимое отклонение - ±10% (если нет других указаний в частных статьях). Определение распадаемости проводят из па-вески 0,5 г, согласно фармакопейной статье «Таблетки» (приложение 3) с использованием сетки с размером отверстий 0,5 мм. Время, в течение которого таблетки распадаются, должно быть указано в частных статьях.

При отсутствии таковых оно должно составлять не более 15 мин. При необходимости приводят испытание на растворение в соответствии со статьей «Таблетки» (приложение 4).

Гранулы должны выпускаться в полиэтиленовых пакетах, стеклянных банках с навинчивающимися пластмассовыми крышками, предохраняющими от внешних воздействий и обеспечивающими стабильность в течение установленного срока годности. В домашних условиях препараты дозируют ложками, стаканчиками. Некоторые препараты выпускают в пакетах с разовой дозой.

Гранулы хранятся в сухом, и если необходимо, прохладном, защищенном от света месте.

Номенклатура включает гранулы нескольких наименований. Помимо уродана, описанного выше, широкое применение нашли гранулы плантаглюцида, глицерофосфата, ретинола ацетата, оразы, «Флакарбин», этазол-натрия для детей.

Гранулы плантаглюцида (Granulae Planta-glucidi) выпускаются во флаконах по 50,0 г.

Гранулы глицерофосфата (Granulae Glycerophosphates) выпускают в полиэтиленовых пакетах по 100,0 г и для одноразового приема.

Гранулы ретинола ацетата (Granulae Reti-noli acetatis) по 300 000 ME или 500 000 ME в 1,0 г.¹

Гранулы оразы (Granulae Orazi) выпускают по 100,0 г во флаконе.

Гранулы «Флакарбин» (Granulae „Flacarbi-num»)-по 35,0 и 100,0 г в стеклянных банках.

Гранулы этазол-натрия для детей (Granulae Aethazoli-natrii pro infantibus) - no 60,0 г во флаконах; перед приемом растворяют в свежекипяченной воде при +30-40°С, уровень воды доводят до метки 100 мл.

Контрольные вопросы

1. Что представляют собой драже и i ранулы как лекарственные формы? Оцените их перспективность. Дайте определение.

2. Из чего состоит процесс получения драже и гранул?

3. Какие вспомогательные вещества применяются в производстве драже и гранул?

4. По каким показателям контролируется качество драже и гранул?

5. Назовите препараты, выпускаемые в виде драже и rpaiiwi.

Глава 11
КАПСУЛЫ (CAPSULAE). МИКРОКАПСУЛЫ (MICROCAPSULE)

КАПСУЛЫ

Капсулы (от лат. capsula - футляр, оболочка, коробочка) - дозированная лекарственная форма, состоящая из лекарственного средства, заключенного в оболочку. Чаще они предназначаются для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и других способов введения. За последние годы эта лекарственная форма получила широкое распространение, что объясняется рядом ее особенностей: точность дозирования, лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги, в некоторых случаях исключается их неприятный вкус и запах. Капсулы имеют хороший внешний вид и легко проглатываются, способны быстро набухать, растворяться и всасываться в желудочно-кишечном тракте, характеризуются высокой биологической доступностью. Производство их почти полностью механизировано или автоматизировано. Недостатки капсул связаны с гигроскопичностью желатина, из которого в основном производят оболочки.

Различают два типа капсул: твердые с крышечками (capsulae durae operculatae, от лат. operculum - крышка) и мягкие, с цельной оболочкой (capsulae molles).

Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, иногда за счет специальных канав и выступов для обеспечения «замка», В зависимости от средней вместимости их выпускают восьми размеров от «ООО» (наибольшего) до «5» (наименьшего).

Номер	000	00	0	1	2	3	4	5
Средняя вместимость капсулы, мл	1,37	0,95	0,68	0,50	0,37	0,30	0,21	0,13

Мягкие капсулы обычно имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами и бывают различных размеров, вместимостью до 1,5 мл, со швом или без шва. В них капсулируют жидкие и пастообразные лекарственные вещества. Капсулы вместимостью 0,1-0,2 мл, наполненные маслянистыми жидкостями, называют иногда «жемчужины» или перлы (perlae gelatinosae), а с удлиненной шейкой - тубатины (tubatinae), из которых легко выдавить содержимое, отрезав кончик шейки (предназначаются для детей).

Рис. 11.1. Виды желатиновых капсул.

Виды желатиновых капсул представлены на рис. 11.1. Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, зеин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

ПОЛУЧЕНИЕ ЖЕЛАТИНА

Использование желатина (от лат. gelare - застывать) при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагепсодержащего сырья, главным образом костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Таким образом полученный продукт при кислой обработке известен как желатин типа «А», при щелочной - типа «Б», различаются они изоэлектрическими точками (при значении рН 7,0-9,0 и 4,7-5,0). В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективным является желатин типа «А», при котором получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью.

В зависимости от сырья и способа получения физико-химические свойства желатина меняются. По внешнему виду он представляет собой бесцветные или слегка желтоватые, просвечивающиеся гибкие листочки или мелкие пластинки без вкуса и запаха. Поскольку желатин является продуктом частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главными из которых являются глицин, пролин, оксипролин, аргинин, лизин, кислота глутаминовая и другие. Он не является однородным веществом и представляет собой систему до 25 различных фракций, различающихся по вязкости, и двух модификаций: α-золь-форма и β-гель-форма. Макромолекула желатина в обычных условиях имеет форму палочкообразной винтовой спирали, витки которой скрепляются водородными связями. При повышении температуры водородные связи разрушаются, и спираль свертывается в беспорядочный клубок. Переход α ↔β - явление обратимое и происходит при изменениях температуры, значения рН среды, растворителя, ионной силы раствора. Спиральная форма молекул, существующая при температуре 20-25°С, обусловливает структурную вязкость и застудневание растворов. С повышением температуры до 35-40°С растворы приобретают свойства ньютоновской жидкости.

Утвержден ГОСТ 23058-78 «Желатин. Сырье для медицинской промышленности», в котором представлены наиболее важные показатели.

Дата добавления: 2020-04-25; просмотров: 1463; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 18 19 20 21 222324 25 26 27 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!