ХАРАКТЕР УПЛОТНЕНИЯ ТАБЛЕТИРУЕМЫХ МАТЕРИАЛОВ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРЕССОВАНИЯ
Весь процесс прессования предложено схематично разбить на три стадии прессования: уплотнение (под-прессовка), образование компактного тела, объемное сжатие образовавшегося компактного тела (рис. 9.19). В каждой из этих стадий протекают характерные для нее механические процессы.
На первой стадии прессования под воздействием внешней силы происходит сближение и уплотнение частиц материала за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Усилия, преодолеваемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при малых давлениях. Прилагаемая энергия в основном расходуется на преодоление внутреннего (между частицами) и внешнего (между частицами и стенками матрицы) трения.
На второй стадии с увеличением давления прессования происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и различных видов деформации, которые способствуют более компактной упаковке частиц. Деформация, которая происходит за счет упругости материала, помогает частицам взаимно вклиниваться, что увеличивает контактную поверхность. Этому же способствует и деформация, происходящая за счет пластических свойств материала, которая заставляет частицы изменить свою форму и плотнее прилегать другу к другу. Деформация, определяемая хрупкостью материала, характеризующаяся разрушением прессуемого материала, происходит только в тех случаях, когда напряжения, возникающие в прессуемом материале, превышают по величине предел текучести вещества. При этом имеет место механическое разрушение частиц на более мелкие, сопровождающееся значительным увеличением свободной поверхностной энергии, что создает условия для возникновения контактов между частицами. По этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной механической прочностью.
|
|
|
На третьей стадии при высоких величинах давления, когда механическая прочность таблеток изменяется незначительно, происходит, возможно, объемное сжатие частиц и гранул порошка без заметного увеличения контактных поверхностей.
В действительности между тремя стадиями нет резких границ, так как процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей стадиях и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из них.
Рис. 9.19. Стадии прессования сыпучих материалов.
Объяснение в тексте.
Исследованиями установлено, что характер уплотнения гранул и частиц порошков при прессовании зависит от их прочности. Так, уплотнение гранул сульфадимезина (величина разрушающих усилий равна 5,7 Н) происходит в основном за счет деформации, определяемой упругими и пластическими свойствами материала. При давлении свыше ТОО мПа гранула, не разрушаясь, заполняет все свободное пространство около себя и образует непрерывную контактную поверхность с соседними гранулами. При давлении прессования свыше 200 мПа происходит объемное сжатие гранул. Форма гранул при этом изменяется незначительно, несколько уменьшаются их размеры.
|
|
|
Иной характер уплотнения при прессовании гранул пнперазина и уросала - смесь гексаметилентет-рамина и фенилсалицилата (величина разрушающих усилий гранул равна 3,9 и 1,2 Н соответственно).
До величины давления, равной 150-160 мПа, процесс уплотнения гранул пиперазина идет за счет деформации, обусловленной упругими и пластическими свойствами материала, и частичного разрушения гранул, свыше 160 мПа - разрушается большинство гранул. При прессовании уросала уже при давлении около 60-80мПа начинается процесс интенсивного разрушения гранул.
Таблетирование лекарственных веществ обычно происходит при величинах давления, равных 25 - 250 мПа; более высокое давление применяют крайне редко. На рис. 9.20 показана зависимость относительного уплотнения от давления прессования, представленная двумя кривыми: АБ - кривая прессования; БВ - кривая снятия давления. После снятия давления происходит некоторое расширение таблетки, обусловленное упругостью материала
|
|
|
Рис. 9.20. Кривая зависимости относительного уплотнения от давления прессования.
АБ - прессование; ББ - снятие давления; АБ1 - предварительное уплотнение (стадия 1);
Б1Б2 - упругопластическая деформация (стадия 2), Б2Б - сжатие (стадия 3).
.
Какие же силы обеспечивают сцепление частиц при таблетировании? Существует несколько гипотез, объясняющих механизм превращения сыпучего материала, состоящего из отдельных, не связанных между собой частиц, в твердое тело - таблетку.
Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Большинство лекарственных порошков имеет кристаллическую структуру, каждому типу которой соответствует свой уровень потенциальной энергии связи, от чего в основном и зависит прочность таблетки. Потенциальная энергия этих связей различна и изменяется от единицы до сотен килоджоулей на моль. Силы межмолекулярного взаимодействия проявляются при сближении частиц на расстояние около 10-6-10-7 см. Величина этих сил пропорциональна поверхности контакта, а поскольку суммарная площадь контакта реальных твердых тел даже при сравнительно высоких величинах давления не превышает 1% от номинальной, то в связи с этим возможны другие гипотезы о механизме прессования.
|
|
|
Прочный контакт может образоваться в- результате механического зацепления частиц или их вклинивания в межчастичные пространства. Влияние механического сцепления частиц на прочность таблетки подтверждено экспериментами, в которых показано, что чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессованная таблетка.
Образование контактов может происходить в результате сплавления под давлением - свойства ряда веществ плавиться под действием давления при пониженной температуре. Таким свойством обладает фенилсалицилат, гексаметилентетрамин, бромкамфора, натрия хлорид и ряд других соединений. При развитии давления в процессе прессования частицы этих веществ сплавляются в точках наибольшего сжатия, а при весьма высоких величинах давления могут образовывать прочный поликристаллический агрегат, который, как правило, долго не распадается в жидкой среде.
Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. С увеличением влажности гранул (порошка) ухудшаются сыпучесть и точность дозы. Уменьшение влажности до критического значения (значительно меньшее оптимальной влажности, необходимой при таблетировании) может снизить прессуемость порошков. В соответствии с теорией П.А.Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. Она не может свободно перемещаться и не ослабляет ван-дер-ваальсовы силы молекулярного или ионного притяжения. При увеличении влажности и образовании более толстого слоя ван-дер-ваальсовы силы уменьшаются, а вместе с ними уменьшается механическая прочность таблетки.
Таблетки обладают наибольшей прочностью при оптимальном количестве остаточной влаги, которая соответствует влаге, связанной с материалом адсорбционными силами с образованием полимолекулярных связей. Возникновению контактов способствуют связывающие вещества. Частицы более подвижного связывающего вещества, деформируясь при меньшем давлении, заполняют пространство между частицами прессуемого вещества.
Определенный вклад в теоретические вопросы прессования вносят экспериментальные и теоретические исследования, связанные с соединением различных материалов в твердой фазе («холодная сварка»).
Механизм соединения материалов в твердой фазе рассматривают протекающим в три основные стадии: образование физического контакта; активизация контактных поверхностей; развитие объемного взаимодействия.
Образование физического контакта происходит при сближении атомов соединяемых материалов на расстояние, при котором проявляются ван-дер-вааль-совы силы или слабое химическое взаимодействие. Активация контактных поверхностей происходит при деформации, обусловленной пластическими свойствами частиц более твердого материала. Объемное взаимодействие наступает с момента образования активных центров. При этом оно происходит в местах физического контакта с образованием прочных химических связей. В этой стадии могут иметь место и диффузионные процессы.
Во всех случаях основными параметрами процесса холодной сварки являются давление, температура и длительность взаимодействия. В связи с этим считают механизм взаимодействия частиц при прессовании порошков адекватным механизму взаимодействия частиц при холодной сварке в твердой фазе.
Длительность процесса прессования лекарственных порошков на роторных машинах даже при средних частотах вращения ротора {30-40 об/мин) составляет в лучшем случае десятые доли секунды. Таким образом, характер уплотнения порошков во многом может быть подобен таковому при сварке взрывом.
ПОКРЫТИЕ ТАБЛЕТОК ОБОЛОЧКАМИ
В тех случаях, когда это предусматривает регламент, таблетки покрывают оболочками. Нанесение оболочек преследует следующие цели: придать т;н»> леткам красивый внешний вид увеличить их механическую прочность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха и т. д.), локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, содержащегося в таблетке, защитить слизистые оболочки пищевода и желудка от разрушающего действия лекарственного вещества.
Покрытия, наносимые на таблетки, в зависимости от их состава и способа нанесения можно разделить на три группы: дражированные, пленочные и прессованные.
Дражированные покрытия
Этот тип оболочек применяется с начала XX в. и до настоящего времени.
Процесс нанесения оболочек методом дражирования (наращивания) осуществляется в дражировочных котлах - обдукторах. Обдуктор представляет собой вращающийся котел овальной (чаще всего эллиптической) формы, укрепленной на наклонном валу. Скорость вращения котла меняется в зависимости от хода технологического процесса (от 20 до 60 об/мин). Для получения таблеток с сахарным покрытием используются в основном открытые дражировочные котлы, а также автоматические линии, имеющие от 2 до 6 котлов (рис. 9.21).
Рис. 9.21. Линия дражировочных котлов.
Наполнение обдуктора таблетками должно быть оптимальным, его загрузка обычно составляет 1/5 - 1/6 объема. При большей загрузке таблетки могут разрушаться под тяжестью вращающейся массы, при меньшей - истираться за счет интенсивного перемешивания внутри котла. Оболочкой покрывают обычно двояковыпуклые таблетки. Готовый продукт - таблетки, покрытые оболочкой, имеют красивую, овальной (или круглой) формы поверхность.
Процесс нанесения оболочек методом наращивания состоит из нескольких стадий: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) и глянцевание. При этом используются следующие вспомогательные вещества: мука, магния карбонат основной (просеянные через сито с размером отверстий 0,2 мм), сироп сахарный (охлажденный до температуры 20-25°С и профильтрованный через сито с размером отверстий 0,12 мм), красители (тартразин, индиго, кислотный красный 2С и др.). Для глянцевания применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина или специальную пасту, состоящую из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.
Грунтовка. Эта обработка проводится с целью создания на таблетках широховатой поверхности - базисного слоя, на котором впоследствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Таблетки загружают в обдуктор и при вращении последнего (40 об/мин) увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3- 4 мин магния карбонатом основным. После 25-30 мин в котел подают профильтрованный воздух, подогретый до температуры 40-50°С. Масса высыхает через 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза.
Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тестообразной массой, состоящей из муки и сиропа сахарного (1 кг муки на 2 л сиропа), и обсыпают магния карбонатом основным. Затем подают горячий воздух на 30-40 мин. Операцию повторяют 2-3 раза. Далее наслаивают тесто из муки и сиропа (I кг муки на 2 л сиропа). Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель. Операцию заканчивают тогда, когда на таблетке образуется слой покрытия, увеличивающий ее массу в 2 раза.
Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1% желатина. Затем таблетки сушат в течение 30-40 мин.
Глянцевание. Массу для глянца небольшими порциями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька. Процесс глянцовки может быть проведен и в отдельном котле, внутренние стенки которого предварительно покрыты слоем массы для глянца или слоем воска. Покрытие таблеток оболочками вышеописанным способом отличается значительной трудоемкостью, длительностью (от 8 до 80 ч), трудностью механизации и автоматизации процесса.
Во ХНИХФИ разработана технология покрытия таблеток методом дражирования, основанная на использовании суспензии, содержащей как увлажнитель, так и порошкообразные вещества. Этот метод позволяет полностью автоматизировать процесс, сократить его до 10 ч, уменьшить энергозатраты и в конечном итоге снизить себестоимость продукции. Технологический процесс состоит из следующих основных стадий: приготовление суспензии, покрытие таблеток, глянцевание.
При приготовлении суспензии в воде комнатной температуры растворяют ПВП в концентрации 0,75%. На полученном растворе готовят сироп сахарный. После охлаждения до комнатной температуры, при постоянном перемешивании последовательно в сироп вносят 1% аэросила (стабилизатор), 1% титана диоксида (пигмент), до 14% магния карбоната основного и 1% талька. В случае необходимости окрашивания покрытия краситель растворяют в воде до внесения ПВП.
Покрытие таблеток осуществляется в обдукторах, у отверстия которых устанавливается форсунка. Предварительно проводится обкатывание и обеспыливание таблеток во вращающемся котле (под вакуумом), либо с помощью обдувания воздухом. Затем на поверхность таблеток распыляется суспензия в количестве 4-5% по отношению к массе покрываемых таблеток. После равномерного распределения суспензии на поверхности таблеток обкатка продолжается в течение 3-5 мин (без подачи воздуха), затем с подачей воздуха при температуре 40-45°С в течение 2-4 мин. Чередование этих операций повторяют до получения таблеток заданной средней массы.
Для придания покрытым таблеткам блеска (глянцевание) во вращающийся котел вносят около 0,05% массы, состоящей из воска, парафина жидкого и талька, и обкатка продолжается в течение 30-40 мин.
Пленочные покрытия
Пленочные покрытия создаются на таблетках путем нанесения раствора пленкообразующего вещества с последующим удалением растворителя. При этом на поверхности таблеток образуется тонкая (порядка 0,05-0,2 мм) оболочка. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости принято делить на следующие группы: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, растворимые в кишечнике и нерастворимые покрытия.
Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, оксипропиленметилцеллюлоза, NaKMLI, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.
Покрытия, растворимые в желудочном соке, представляют собой пленки, которые надежно защищают таблетки от действия влаги, в то же время не препятствуют быстрому разрушению их в желудке (в течение 10-30 мин). К пленкообразователям этой группы относятся полимеры, имеющие в молекуле заместители основного характера, главным образом аминогруппы, например диэтиламинометилцеллюлоза, бен-зиламиноцеллюлоза, парааминобензоаты Сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне и др.
Покрытия, растворимые в кишечнике, обладают выраженным влагозащитным эффектом. Они локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в определенной степени его действие. Варьируя различными полимерами и различной толщиной пленки, можно добиться распадения таблетки в определенном отделе кишечного тракта. Для получения покрытий, растворимых в кишечнике, применяют ацетпл-фталил целлюлозу, метафталилцеллюлозу, пол и винил-ацетатфталат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, шеллака (природное высокомолекулярноесоединение жироподобного характера) и др. За рубежом широко используют сополимеры винилацетатас кислотами акриловой, метакриловой; смолы поли-акриловые (Eudragit). На основе сополимеров али-фатических эфиров кислот акриловой и метакриловой,например с кислотой акриловой или диметиламино-этилакрилатом, созданы лаковые покрытия, раство-римые в желудке или кишечнике (Eudragit RS, RLфирмы «Rohm Pharmas). Пленкообразователи нано-сят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопро-паноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесяхуказанных растворителей. В Ленинградском химико-фармацевтическом институте разработана технологияпокрытия таблеток водно-аммиачным раствором шел-лака и ацетилфталилцеллюлозы. Для улучшения ме-ханических свойств пленок к ним часто добавляютпластификатор: диметилфталат, масло касторовое,диэтилстеарат и др.
Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. Создают их с помощью некоторых синтетических производных целлюлозы, в частности этил целлюлозы и ацетил целлюлозы, которые наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этил-ацетате, толуоле и др. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав добавляют пластификаторы: масло касторовое, мочевину, уретан, воски.
Механизм высвобождения лекарственного вещества из таблеток с нерастворимыми оболочками состоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять действующее вещество таблетки или вызывать его набухание. В первом случае растворенное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении, во втором - происходит разрыв оболочки, после чего лекарственное вещество высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит независимо от состава, ферментного действия и значения рН содержимого желудочно-кишечного тракта. Оно зависит только от растворимости и величины пор оболочки, которые могут быть модифицированы по желанию. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения лекарственного вещества.
Дата добавления: 2020-04-25; просмотров: 337; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!