Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов
Антикоагулянты прямого действия — антитромботические препараты, непосредственно влияющие на активность циркулирующих в крови факторов свертывания.
Общим свойством применяемых в настоящее время прямых антикоагулянтов является их способность тормозить ферментную активность тромбина (или фактора На), который играет ключевую роль в тромбообразовании. По основному механизму антитромботического действия все прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.
Гепарин — естественный прямой антикоагулянт, состоящий из цепей суль-фатированных гликозаминогликанов различной длины и молекулярной массы. От длины цепей зависят биологические эффекты гепарина. Различают следующие группы этих цепей:
• фракции, состоящие из ди- и тетрасахаридов, которые лишены сродства к антитромбину III и поэтому не оказывают антикоагулянтного действия, но влияют на некоторые другие процессы;
• фракции с молекулярной массой 1700—5400 Д, в комплексе с антитромбином III активно инактивируют фактор Ха и в более слабой степени — тромбин, что сближает эти фракции с низкомолекулярными гепаринами;
• крупномолекулярные фракции (молекулярная масса от 5400 до 24 000 Д), в комплексе с антитромбином III оказывающие преимущественно антитром-биновое и антикоагулянтное действие, но значительно слабее ингибирующие фактор Ха. В большинстве препаратов средне- и крупномолекулярные фракции преобладают, поэтому препараты оказывают преимущественно анти-Ха и антикоагулянтное действие. Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками во всех тканях организма, его наибольшая концентрация наблюдается в легких и печени. Для клинического применения гепарин получают из слизистых оболочек свиньи и легких крупного рогатого скота. Наиболее широко используют натриевую и кальциевую (калышпарин, гепарибене) соли гепарина. Кальциевые соли гепарина вводят только подкожно. В связи с тем, что препараты гепарина различаются по происхождению и степени очистки, их дозы выражают не в миллиграммах, а в международных единицах (ME).
|
|
Гепарин применяют местно в виде мази, геля, которые 2—3 раза в сутки наносят тонким слоем на поврежденные участки (тромбофлебит поверхностных вен, постинъекционные флебиты, тромбоз геморроидальных вен) и по возможности осторожно втирают.
Фармакодинамика. Гепарин связывается с антитромбином III и образует комплекс, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор Па). Препарат подавляет также Ха, IXa, Vila и другие факторы свертывания крови. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается активированное частичное тромбопластиновое время).
|
|
Фармакокинетика. Гепарин практически не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, хорошо всасывается при подкожном введении. Не проникает через плаценту и в молоко. В значительной степени связывается с липопротеидами, меньше — с фибриногеном, глобулинами, незначительно - с альбуминами плазмы. Препарат метаболизируется в печени и почках до низкомолекулярных фрагментов. В неизмененном виде элиминируется почками лишь при внутривенном введении в больших дозах. Общий клиренс (0,5—2,0 мл/мин) и Т1/2 (30—150 мин) зависят от дозы. Т1/2 укорачивается у курильщиков, резко уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии и незначительно — при венозных тромбозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях функции почек, печени.
Противопоказания. Внутреннее кровотечение, геморрагический диатез, геморрагический инсульт или хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге, органах мочеполовой системы в последние 2 мес, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелая почечная или печеночная недостаточность, варикозное расширение вен пищевода, подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит, острый перикардит.
|
|
НЛР. Самое частое осложнение гепаринотерапии — кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином колеблется в широких пределах и зависит от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Риск возникновения кровотечений повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.
Значительно более серьезным осложнением становится отсроченная иммунная тромбоцитопения (на 6—12-й день) с более выраженным и стабильным снижением количества тромбоцитов, иногда осложняющимся геморрагиями и рикошетными тромбозами. Из других осложнений гепаринотерапии следует отметить остеопороз, аллергические реакции, повышение активности аминотрансфераз.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают путем деполимеризации обычного гепарина, в них преобладают фракции с молекулярной массой менее 5400 Д и почти полностью отсутствуют крупномолекулярные компоненты (более 12 ООО Д), преобладающие в обычном гепарине.
НМГ вводят подкожно в область живота кнаружи от краев прямых мышц ниже пупка. Из подкожной клетчатки НМГ хорошо и быстро всасываются в кровь. Внутримышечное введение НМГ, как и обычного гепарина, противопоказано. Внутривенное введение НМГ вполне допустимо (натриевые соли), но применяется редко для получения немедленного антитромботического эффекта (например, при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда).
|
|
Дозы НМГ измеряют в ME анти-Ха. Единицы обычного гепарина и НМГ не соответствуют друг другу, их нельзя переводить одни в другие.
Противопоказания к назначению НМГ такие же, как у обычного гепарина.
Дальтепарин натрия (фрагмин, тедельпарин) имеет среднюю молекулярную массу 5700 Д, получается из нефракционированного свиного гепарина методом деполимеризации азотной кислотой. Фрагмин можно применять не только подкожно, но и внутривенно благодаря дополнительной очистке.
Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 90%, Т1/2 после подкожной инъекции 3—4 ч, после внутривенного введения 2 ч. Выводится преимущественно почками.
Применяется при остром тромбозе глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии.
Надропарин кальция (фраксипарин) - низкомолекулярный гепарин, получаемый из нефракционированного гепарина методом деполимеризации. Максимальная концентрация достигается через 3 ч после введения препарата. 98% препарата присутствует в крови в биологически активной форме. Т1/2 3,5 ч при подкожном введении.
Эноксапарин натрия (клексан, ловенокс) — низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 Д), получаемый из стандартного гепарина методом деполимеризации.
При подкожном введении быстро и практически полностью поступает в кровь. Пик анти-Ха-активности в плазме крови достигается через 3—5 ч. Препарат в незначительной степени метаболизируется в печени с образованием малоактивных метаболитов. Т(/2 около 4 ч. Анти-Ха-активность в плазме определяется в течение 24 ч после однократной инъекции. Выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Назначают подкожно. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.
Применяется для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 230; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!