Клиническая фармакология блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов

Желудочные секреторные реакции реализуются через Н2-гистаминорецеп-торы. Н2-гистаминоблокаторы - антагонисты Н2-гистаминорецепторов, не до­пускают эндогенный гистамин к местам его связывания со своими рецептора­ми. Подавляются базальная кислотная продукция, ночная секреция соляной кислоты, секреция, стимулированная пищей, гистамином, инсулином. Курсо­вое применение препаратов этой группы повышает образование простагландина Е2, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обладающе­го цитопротективным свойством, снижает продукцию пепсина, но мало влияет на секрецию бикарбонатов. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на моторику гастродуоденальной области и на панкреатическую секрецию. Н2-гистаминоб-локаторы оказывают непрямое действие на Helicobacter pylori , поскольку ощела­чивание приводит к изменению среды обитания микроорганизма.

Выделяют 3 поколения Н2-гистаминоблокаторов, которые различаются активностью:

Ø первое поколение - циметидин;

Ø второе поколение - ранити­дин;

Ø третье поколение - фамотидин. низатидин, роксатидин.

Основное показание к назначению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной зоны. Препараты оказывают выраженное симп­томатическое действие и быстро купируют боли, диспепсические расстройства (изжога, отрыжка, тошнота, рвота). Значительно ускоряется рубцевание язв.

Кроме язвенной болезни, показаниями к назначению Н2-гистаминоблокаторов являются рефлюкс-ээофагит, кровотечения из верхних отделов желудочно-ки­шечного тракта, стойкие гастриты и дуодениты, а также другие заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности. Кроме того, Н2-гистаминоблокаторы применяют для профилактики поражения слизистой оболочки, обус­ловленною приемом НПВС. глюкокортикостероидов и цитостатиков.

Циметидин

Фармакодинамика. Продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта Н2-гисгаминоблокаторов не зависят от Т1/2. Суточную дозу цимети-дина делят на 1-4 приема, большую часть принимают перед сном. После од­нократною приема циметидина эффект наступает через 20 мин и сохраняется на протяжении 4-6 ч. При длительном приеме развиваются адаптивные реак­ции в виде изменения плотности рецепторов и их сродства к гистамину, по­этому резкая отмена препарата ведет к секреторной отдаче (синдром отмены, рикошета), что может обусловить рецидив заболевания. В связи с этим перед отменой препарата нужно постепенно снижать ею дозу.

Фармакокинетика. При приеме внутрь циметидин всасывается полностью. Максимальная концентрация достигается в течение 1-2 ч, препарат метабо­лизируется при нервом прохождении через печень, биодоступность 60-70%, связь с белками плазмы 20%. Т1/2 1,7-2,5 ч, увеличивается при нарушении функции почек. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

НЛР. Диарея, боли в мышцах, аллергические реакции (кожные высыпа­ния), головная боль, головокружение, депрессия. Все Н2-гистаминоблокато-ры способны проникать через гематоэнцефалический барьер (иногда вызы­вают дезориентацию, спутанность сознания), Н2-гисгаминоблокаторы могут вызывать диспепсические расстройства, повышение активности трансаминаз в плазме крови, циметидин - внутрипеченочный холестаз, желтуху, ге­патит. Циметидин нарушает всасывание витамина Циметидин вытесняет тестостерон из мест его связывания и увеличивает концентрацию половою стероида в сыво­ротке (антиандрогенный эффект, уменьшение массы яичек и предстательной железы). При длительном применении в больших дозах наблюдаются наруше­ния либидо, потенции. Препарат может повышать уровень пролактина, вызы­вая гинекомастию. Циметидин противопоказан при беременности и кормле­нии грудью, больным с нарушениями функции печени и почек, детям до 14 лет. В больших лозах препарат блокирует Н2-гистаминорецепторы предсердий и может провоцировать аритмии, а также вызывать лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению.

Взаимодействие с другими ЛС. Циметидин в гепатоцитах способен связы­ваться с ферментами, содержащими цитохром Р450, и угнетать функцию

микросомальной окислительной системы, нарушая первую фазу биотрансформа­ции в печени лекарств, которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. В результате могут проявиться токсические эффекты непрямых антикоагулянтов, теофиллина. дифенина, β-адреноблокагоров и др. Следует с осторожностью применять циметидин с диазепамом, клозепилом, так как он удлиняет период их полураспада.

Ранитидин

Фармакодинамика. Продолжительность фармакодинамического эффекта ранитидина примерно в 2 раза больше, чем у циметидина. Суточную дозу принимают однократно или делят на 2 приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается, прием пищи мало влияет на всасывание, биодоступность ранитидина 40—60%. Максималь-ная концентрация наблюдается через 1—3 ч, связь с белками плазмы 15%, есть эффект первого прохождения через печень. Т1/2 2-3 ч, около 30% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками, выведение замедляется при нарушении функции печени иди почек.

НЛР. Ранитидин чаще всего вызывает головную боль, головокружение и кож­ную сыпь. При длительном применении в высоких дозах возможны изменения биохимических показателей, гинекомастия и гиперпролактинемии, импотенция.

Взаимодействие с другими ЛС. Мало влияет на функциональное состояние системы микросомального окисления, не оказывает значительного воздействия на фармакокинетические параметры других ЛС

Фамотидин

Фармакодинамика Продолжительность антисекреторного эффекта зависит от принятой дозы (например, при приеме 20. 40, 80 мг фамотидина антисекре-торный эффект продолжается 12, 18, 24 ч соответственно). Препарат прини­мают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.

Фармакокинетика. Биодоступность фамотидина 40-45%. После приема внутрь всасывается быстро. Максимальная концентрация достигается через 1-3,5 ч. связь с белками плазмы 15-20%. Т1/2 2-3 ч и увеличивается у пациентов с нару­шениями функции почек. Небольшая часть активного вещества метаболизиру­ется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.

НЛР. Фамотидин может вызывать головную боль, головокружение и кож­ную сыпь.

Взаимодействие с другими ЛС. Практически не влияет на функционалынoe состояние системы микросомалыного окисления, не изменяет фармакокине­тические параметры других ЛС.

Низатидин

Фармакодинамика. Продолжительность антисекреторного эффекта 24 ч. Препарат принимают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.

Фармакокинетика. Биодоступность низатидина 75-100%. Максимальная концентрация достигается через 1-3 ч. Т1/2 около 1,2 ч.

НЛР. Низатидин может вызвать повышение потоотделения, сонливость, тошноту, повышение трансаминаз в сыворотке крови, редко тромбоцитопению. аллергические реакции, тахикардию.

 

 

4. Клинико-фармакологическая характеристика β-адреноблокаторов. Классификация β-адреноблокаторов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения β-адреноблокаторов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие β-адреноблокаторов с лекарственными средствами других групп.

      

Клиническая фармакология β -адреноблокаторов

  Благодаря снижению адренергической активации сердца β-адреноблокаторы повышают толерантность к физической нагрузке и уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии, обеспечивая симптоматическое улуч­шение. Выбор препарата при стенокардии зависит от клинической ситуации и индивидуальной реакции больного.

Некоторые β-адреноблокаторы умень­шают частоту повторных инфарктов миокарда, атенолол и метопролол спо­собны снизить раннюю смертность после инфаркта миокарда, а ацебутолол и метопролол эффективны на стадии выздоровления. Внезапное прекращение приема препаратов этой группы может сопровождаться обострением стенокар­дии, поэтому рекомендуется постепенное уменьшение дозы.

   Противопоказания к применению β-адреноблокаторов. Препараты этой группы нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 50 в минуту), артериальной гипотензии (АД систолическое ниже 100 мм рт. ст.), обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, нарушениях атриовентрикулярной проводимости.

Относительные противопоказания: язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушения пе­риферического кровообращения, декомпенсация хронической сердечной не­достаточности, беременность.

НЛР. При лечении β-адреноблокаторами возможны брадикардия, артери­альная гипотензия, усиление левожелудочковой недостаточности, бронхоспазм, атриовентрикулярная блокада различной степени, усиление синдрома Рейно и перемежающейся хромоты (вследствие изменения периферического арте­риального кровотока), гиперлипидемия, нарушение толерантности к углево­дам, в редких случаях импотенция. Могут возникать сонливость, головокру­жения, снижение скорости реакции, слабость, депрессия.

Отдельные препараты

Пропранолол. Короткодействующий неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатической активности. При однократном приеме 40 мг антиангинальный эффект длится около 3 ч, а при приеме 80 мг - до 8 ч. Дозы препарата подбирают строго индивидуально. У пожилых пациентов повышена биодоступность пропранолола, увеличен Т 1/2, снижен клиренс препарата, в 2,3 раза выше концентрация в плазме крови. Суточную дозу им следует уменьшать вдвое.

Метопролол. Короткодействующий β-адреноблокатор. Его антиангинальная и гипотензивная активность прямо зависит от концентрации в плазме. Пожилым требуется коррекция дозы, так как период полуэлиминации у них вдвое больше, чем у больных среднего возраста.

Атенолол. Относится к длительно действующим селективным β-адреноблокаторам. При однократном приеме препарата уменьшается потребность в нитроглицерине и сокращается число приступов стенокардии более чем у по­ловины больных ИБС. По эффективности атенолол равен или превышает антиангинальную активность пропранолола, пиндолола, а по вли­янию на безболевую ишемию миокарда он превосходит пиндолол. Применяется в виде монотерапии либо в комбинации с блокаторами медленных кальцие­вых каналов дигидропиридинового ряда или другими антагонистами кальция 1 раз в сутки. Людям пожилого и старческого возраста вследствие увеличения Т 1/2 в 2 раза дозу в начале лечения уменьшают вдвое и лишь при отсутствии терапевтичес­кого эффекта дозу медленно повышают.

 

Клинико-фармакологическая характеристика сердечных гликозидов. Классификация сердечных гликозидов. Показания и противопоказания к применению. Отдельные представители. Особенности применения сердечных гликозидов. Побочные эффекты и меры их профилактики. Взаимодействие сердечных гликозидов с лекарственными средствами других групп.

Эталон ответа

Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — наиболее старые соединения, применяемые для лечения предсердных тахиаритмий и сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды являются стероидными кардиотоническими соеди­нениями растительного происхождения и при гидролизе расщепляются на са­харную (гликон) и несахарную (агликон или генин) части.

Фармакодинамика. Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным действием.

Положительное инотропное действие объясняется угнетением Na+, K+-АТФазы, являющейся для них специфическим рецептором. Это способствует увеличению в кардиомиоцитах концентрации натрия, снижению калия и активации системы обмена натрий-кальций, повышая таким образом уровень кальция в цитоплазме и реализуя положительное инотропное действие. Повышение силы и скорости сокращений сердца при введении сердечных гликозидов не сопровождается увеличением потребности миокарда в кислоро­де. Они повышают сократимость миокарда в равной степени при сердечной недостаточности и без нее.

Механизм диастолического действия (отрицательное хронотропное действие – урежение частоты сердечных сокращений, удлинение диастолы) сердечных гликозидов связан с актива­цией барорецепторов дуги аорты вследствие повышения ударного объема сердца, с прямой активацией центра блуждающего нерва в продолговатом мозге и с за­медлением атриовентрикулярной проводимости. Увеличение диастолы положи­тельно влияет на кровенаполнение желудочков и кровоснабжение миокарда.

При внутривенном введении сердечные гликозиды могут вызвать сужение артериол и венул, которое объясняется прямым миотропным действием пре­паратов и стимуляцией α-адренорецепторов гладких мышц сосудов. Вазоспа-стическое действие гликозидов может сопровождаться повышением АД, что необходимо учитывать при лечении ряда заболеваний, например острого ин­фаркта миокарда. Этого эффекта можно избежать при медленном (в течение 15 мин) введении препарата.

Сердечные гликозиды оказывают прямое действие на канальцевую реаб-сорбцию натрия, что также связано с подавлением активности Na+,K+-ATФaзы. Увеличение диуреза при применении сердечных гликозидов объясняется улучшением почечной гемодинамики вслед­ствие повышения минутного объема сердца.

Классификация сердечных гликозидов. К настоящему времени открыто бо­лее 400 сердечных гликозидов, но основное место занимают гликозиды рес­нитчатой, шерстистой и пурпурной наперстянки (дигоксин, целанид, дигитоксин), строфанта (строфантин) и майского ландыша (коргликон).

Классификация сердечных гликозидов основана на их фармакокинетических свойствах, различают неполярные (жирорастворимые) и полярные (водо­растворимые) препараты.

Фармакокинетика. Неполярные сердечные гликозиды (дигитоксин, дигок­син, целанид) хорошо всасываются в кишечнике, что определяет их примене­ние в амбулаторной практике. В крови они находятся преимущественно в неактивной, связанной с альбуминами форме, что обусловливает латентный период. Большая продолжительность действия и способность жирораствори­мых гликозидов к кумуляции определяются особенностями их метаболизма. Биотрансформация в печени проходит два этапа: сначала при участии мик-росомальных ферментов происходит их метаболическая трансформация, а за­тем - конъюгация с глюкуроновой кислотой. Гликозиды экскретируются пре­имущественно с желчью.

Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) в кишечнике всасываются плохо, поэтому их вводят парентерально, они предназначены для лечения ос­трой сердечной недостаточности или купирования пароксизмов нарушения ритма. Связь с белками крови непрочная, гликозиды выводятся почками в неизмененном виде.

Токсичность неполярных гликозидов возрастает при заболеваниях печени, а водорастворимых — при заболеваниях почек.

Показания. Основными показаниями к применению сердечных гликозидов являются нарушения сердечного ритма в виде мерца­ния предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, перевод тре­петания предсердий в мерцание или синусовый ритм, а также сердечная недо­статочность, обусловленная нарушением сократимости миокарда.

Применение и подбор адекватных доз. Наиболее часто используют два вида дигитализации (насыщения сердечными гликозидами): быструю, при которой в течение суток назначают насыщающую дозу гликозида с последующим пе­реходом на поддерживающие дозы, и медленную (3—7 дней в зависимости от используемого препарата). Быструю дигитализацию следует проводить в ста­ционаре, медленную — при амбулаторном  лечении.

Противопоказания. Нарушение проводимости (предсердно-желудочковая блокада), аритмии желудочкового происхождения, выраженный кардиосклероз, аллергические реакции и др.

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику сердечных гли­козидов. Снижение клубочковой фильтрации замедляет выведения дигоксина, в результате его концентрация в плазме превышает терапевтическую. В то же время почечная недостаточность не отражается на выведении дигитоксина.

У пожилых людей повышается чувствительность к сердечным гликозидам: повышению их уровня в крови способствуют снижение клубочковой фильтра­ции и уменьшение мышечной массы (основное депо сердечных гликозидов). У больных пожилого возраста гликозиды следует применять осторожно и в небольшой дозе. Чувствительность к ним повышается также при гипоксии на фоне заболеваний легких, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и коронаросклероза, при гипокалиемии, гипомагниемии и гиперкальциемии.

Гликозидная интоксикация. Токсическое действие сердечных гликозидов наблюдается из-за малой терапевтической широте. Токсичность препаратов трудно предсказать и диагностировать, поскольку ее проявления часто напоминают симптомы тех сердечных заболеваний, при которых препараты используются.

В основе механизма гликозидной интоксикации лежат угнетение (на 60% и более) мембранной Na+,K+-ATФaзы кардиомиоцитов, нейронов и накопление в клетках ионов кальция. Ограничение проникновения сердечных гликозидов в ЦНС снижает их токсичность и увеличивает терапев­тическую широту.

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями функ­ций:

Ø желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе),

Ø ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, апатия и т.д.),

Ø зрительных функций (ксантопсия, фотофобия, выпадение полей зрения, светя­щиеся точки, ободки и т.д.),

Ø сердечно-сосудистой системы (нарушение сердеч­ного ритма, проводимости).

Ø нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желу­дочковую экстрасистолию (бигеминия и тригеминия наиболее типичны для них), наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрил­ляцию желудочков. Нередко у больных наблюдается несколько видов аритмий одновременно.

Ø  Наиболее типичные начальные проявления интоксикации — ано­рексия, тошнота, слабость, брадикардия.

Ø Больные умирают, как правило, из-за сердечной блокады или фибрилляции желудочков.

При начальных признаках дигиталисной интоксикации достаточно отме­нить сердечные гликозиды или снизить их дозу. При тяжелой гликозидной интоксикации сначала следует купировать те осложнения, которые могут при­вести к смерти больного, - предсердно-желудочковую блокаду и желудочко­вую тахикардию, а также проводить мероприятия по удалению сердечных гли­козидов из организма.

Для лечения желудочковых аритмий при гликозидной интоксикации ис­пользуют дифенилгидантоин (дифенин) и лидокаин. Первый оказывает не только антиаритмическое действие, но и улучшает предсердно-желудочковую проводимость. При наджелудочковых аритмиях применяют β-адреноблокаторы, при предсердно-желудочковой блокаде II - III степени — атропин и глюкагон. На фоне частой желудочковой экстрасистолии и при пароксизмах тахиаритмий назначают препараты калия (панангин или хлорид калия внутривен­но). Они не показаны при нарушении предсердно-желудоч-ковой проводимости и хронической почечной недостаточности.

Основным звеном патогенеза гликозидной интоксикации является повы­шение уровня свободного кальция в тканях, что делает целесообразным ис­пользование лекарственных средств, выводящих кальций из организма, на­пример динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА, трилон Б), образующей в крови со свободными ионами кальция комплексные соеди­нения, и блокаторов медленных кальциевых каналов типа верапамила, пре­пятствующих входу кальция в миокардиоциты. Для устранения дигиталисной интоксикации используют также унитиол (донатор SH-групп, восстанавлива­ет активность №+,К+-АТФазы), а также антитела к сердечным гликозидам (дигибид) и диготоксозу, нейтрализующие сам препарат.

---

Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 457; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!