ВІТАМІНИ, ВІТАМІННІ ПРЕПАРАТИ Й АНТИОКСИДАНТНІ КОМПЛЕКСИ
Вітаміни і вітамінні препарати поряд із імуномодулюючими властивостями виявляють ряд загальновідомих життєзабезпечуючих якостей, приймаючи участь у метаболізмі і подиху клітин і у всіх інших функціях. Вираженою імунотропною активністю володіють препарати вітамінів Е, А, F, С, вітаміни групи В, Р та ін.
В останні роки важливе значення додають антиоксидантним властивостям вітамінів, особливо в сполученні з деякими мікроелементами, при лікуванні і профілактиці порушень в імунній системі, пов'язаних із впливом вільних радикалів (оксидантів).
Вільні радикали (оксиданти) — це молекули або їхні частини, що мають неспарений електрон на молекулярній (атомній) орбіті (тобто з вільною валентністю). Частіше всього вони утворюються в процесі багатоступінчастих окисних реакцій (проміжні продукти), а також у ході реакцій із зміною валентності елементів (НАДФ, Fе у гемоглобіні й ін.).
До вільних радикалів відносяться гідропероксид (HO2), перекисні радикали (RO2), супероксидний радикал (О2), гідроксильний радикал (ОН), синглетний кисень (\О2). Перекис водню не є вільним радикалом, але активно бере участь в утворенні гідроксильного радикала.
Вільнорадикальне окислення (ВРО) — це універсальний фізіологічний процес. Вільні радикали грають важливу роль у фізіологічних процесах організму.
Фізіологічна роль вільних радикалів у нормі
1 Участь а) в окисленні і відновленні коферментів, б) у транспорті кисню, в) у процесах тканинного подиху, г) у процесах енергетичного обміну, д) у біосинтезі прогестерону, простагландіну Е1, кортикостероїдів, е) у побудові і еамовідновленні літних мембранних структур
|
|
|
2 Прискорення трансмембранного транспорту глюкози.
3 Детоксикація кеенобютиків (чужорідних речовин),
4 Знищення (фагоцитоз) бактерій і вірусів.
Надмірне ж утворення вільних радикалів може привести до різного роду патологічних наслідків.
Патологічні ефекти надлишкового нагромадження (або надмірної активності) вільних радикалів
1. Ушкодження життєво важливих ферментних структур клітини: сукцинатдегідрогенази, ксантіноксидази (ушкоджена ксантиноксигеназа сама стає активним постачальником супероксиданіона), глутатіона, цитохромоксидази, ліпоєвої кислоти, коензіму А з втратою їхньої біологічної активності.
2. Ініціація перекиеного окислення поліненасичених жирних кислот.
3. Ушкодження ліпідного компонента біологічних мембран.
4. Прямий вплив на внутрішньоклітинні структури (гноблення клітинного імунітету, мутації, пухлини).
5. Гноблення гуморального імунітету.
6. Ушкодження структур сполучної тканини.
7. Самоприскорююча ініціація утворення більш сильних вільних радикалів.
|
|
|
Підраховано, що 1—3% вдихуваного кисню використовується на утворення супероксиданіона.
При цьому кожна клітина організму людини щодня продукує 10 млрд часток супероксиданіона (О2*), а протягом року в організм і людини утворюється понад 2 кг супероксиду.
Підраховано також, що ДНК кожної клітини піддається 100 000 оксидативних ударів у день і одержує більш 20 ушкоджень.
Відбудовні ж системи в нормі виправляють тільки 99% ушкоджень, у той час як 1% ушкоджень зберігається і такі ДНК вступають у вільнорадикальні розгалужені ланцюгові реакції.
Причини надлишку вільних радикалів в організмі дуже різноманітні і можуть бути розділені на внутрішні і зовнішні.
Внутрішні причини надлишку вільних радикалів в організмі (перехід біологічного окислення на неферментативний шлях)
1. Гіповітаміноз.
2. Гіпоксія.
3. Ендогенна інтоксикація.
4. Вплив бактерій і вірусів.
5. Психоемоційні стреси.
6. Часті фізичні перевантаження.
7. Порушення озонового шару атмосфери.
8. Вплив проникаючого іонізуючого і сонячного випромінювання.
Зовнішні причини надлишку вільних радикалів в організмі (надходження вільних радикалів із зовнішнього середовища)
|
|
|
1. Радіонукліди.
2. Промислові відходи.
3. Токсини непромислового походження.
4. Неякісні харчові продукти.
5. Тютюновий дим.
6. Зловживання алкоголем.
7. Тривале лікування хіміопрепаратами, антибіотиками, кортикостероїдами, нестероідними протизапальними, болезаспокійливими, контрацептивними й іншими лікарськими засобами.
В організмі людини існують спеціальні речовини — антиоксиданти (антиокислювачі), здатні гальмувати або усувати вільнорадикальне окислення органічних речовин. Більшість антиоксидантів мають рухливий атом водню (АО-С—Н). Це дозволяє замінити кисень в активному вільному радикалі й утворити малоактивний радикал (радикальну форму антиоксиданту).
Головними компонентами системи антиоксидантного захисту організму є:
1) біологічні антиоксиданти (вітаміни й інші речовини, що володіють антиоксидантними властивостями);
2) антиоксидантні ферментні системи, активність яких багато в чому залежить від вмісту в активній групі ферменту цинку, міді, селену й інших мікроелементів.
Вітаміни-антиоксиданти. Серед біологічних антиоксидантів найбільш вираженими антиоксидантними властивостями володіють токоферли (вітамін Е); каротиноїди (включаючи вітамін А) і аскорбінова кислота (вітамін С). Ці ж вітаміни мають виражений імуностимулюючий ефект.
|
|
|
З токоферолів найбільш біологічно активним є альфа-токоферол (вітамін Е). Він стабілізує мембранні структури, у яких відбуваються процеси СРО, гнітить утворення ліпоперикисів, розриває ланцюжок вільнорадикального окислення шляхом нейтралізації вільних радикалів у момент їхнього виникнення. Молекули вітаміну локалізуються у внутрішніх мембранах мітохондрій. Вітамін Е захищає мітохондрії, лізосоми від пошкоджуючої дії перекисів, підтримує функціональну цілісність зовнішньої цитоплазматичної мембрани клітини і є основним фактором резистентності еритроцитів до гемолітичних отрут, найважливішою захисною речовиною при дії різних факторів, патологічних станах, для яких характерні порушення вільнорадикального окислення. Активує синтез білка, у тому числі, імуноглобулінів. Підвищує рівень ендогенного інтерферону.
Ретінол (вітамін А) і каротиноїди. Вітамін А необхідний для утворення сірковміщаючих біомолекул, зв'язування і знешкодження ендогенних речовин і ксенобіотиків. Як антиоксидант, він гальмує перетворення сульфгідрильних груп у дісульфідні. Бере участь у синтезі глікопротеїнів, впливає на метаболізм мембранних фосфоліпідів. Антиоксидантна дія вітаміну А при цьому пояснюється участю в обміні тіолових по'єднань, нормалізацією функціонально-структурних властивостей мембран. Вітамін А перешкоджає канцерогенній діїї бензпірену й інших речовин, що пов'язано зі здатністю гальмувати мікросомальне окислення цих по'єднань. З антиоксидантним гальмуванням перетворення ксенобіотиків пов'язані протимутагенні властивості вітаміну А. У той же час надлишок окислених проміжних продуктів бета-каротину і вітаміну А може чинити прооксидантний ефект.
Вітамін А нормалізує диференцировку клітин, змінюючи експресію генів головного комплексу гістосумісності, гальмує проліферацію клітин і підвищує синтез ДНК. Використовується для профілактики виникнення пухлин, пригнічення їхнього росту і метастазування (цей ефект найбільш виражений у штучних аналогів — вітамерів А). Він є антиінфекційним препаратом, підвищує усталеність до захворювань слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, шлунка і кишок, до інфікування шкіри. Вітамін А підтримує розподіл імунокомпетентних клітин, нормальний синтез імуноглобулінів, у тому числі секреторного імуноглобуліну А та інших факторів специфічного та неспецифічного захисту організму від інфекцій (ІНФ, лізоцим), активує ферменти лізосом, у тому числі й у фагоцитах, що необхідно для переварювання захоплених мікроорганізмів.
Аскорбінова кислота (вітамін С). Одним з основних властивостей вітаміну С є здатність до зворотних окисно-відбудовних перетворень. Як важливий компонент біологічної антиоксидантної системи вітамін С взаємозалежний із глутатіоном і токоферолом. Він активно бере участь у мікросомальному окисленні ендогенних і чужорідних речовин, стимулює активність цитохромного циклу, процеси гідроксилірування. Від постачання аскорбіновою кислотою залежить активність цитохрому Р-450, фагоцитарна активність нейтрофілів і макрофагів, їхній антимікробні властивості. Значну захисну роль як антиоксидант вітамін С грає при токсичній дії різних поєднань. Він активує синтез антитіл (особливо імуноглобулінів А та М), СЗ-компонента комплементу, інтерферону, сприяє фагоцитозу, посилює процес міграції і хемотаксису поліморфноядерних лейкоцитів, відновлює їхню функцію, подавлену під час вірусних захворювань. Модулює утворення простагландинів, інгибує вільнорадикальні реакції. Сприяє синтезу кортикостероїдів, інактивації гістаміну і знижує рівень IgЕ. У підсумку, аскорбінова кислота здатна активізувати неспецифічний захист організму від інфекцій і інгібувати запальні й алергічні процеси. У нормі концентрація аскорбінової кислоти в нейтрофілах у 150 разів вища, ніж у плазмі крові.
Ферменти-антиоксиданти. До них відносяться:
1. Супероксиддісмутаза (СОД): а) Сu-залежна внутрішньоклітинна; б) Zn-залежна позаклітинна; в) Мn-залежна мітохондріальна;
2. Каталаза і пероксидази — Fе-залежні;
3. Церулоплазмін — Сu-залежний;
4. Глутатіонпероксидаза (Г-SН) — Sе-залежна.
У такий спосіб до складу ферментних систем, що володіють антиоксидантними властивостями, входять мікроелементи — мідь, цинк, магній, залізо, селен, що у великій мірі забезпечують антиоксидантний потенціал організму, сприяючи синтезу зазначених ферментів.
Особливо велику увагу в останні роки приділяють селену і цинку.
Селен. Найбільша кількість селену міститься в білках із високим вмістом цистіну: утворюються трисульфіти, які, подібно сульфгідрильним групам мембранних білків, регулюють стабільність і проникність мембран. Антиоксидантний ефект селену обумовлений його дією, як складової частини глутатіонпероксидази. При дефіциті селену і зниженні активності глутатіонпероксидази підвищується гемоліз еритроцитів унаслідок дії перекису водню та ліпоперекисів. На активність глутатіонпероксидази впливає рівень утримування вітамінів С та А, що сприяють засвоєнню селену, його транспорту й утілізації. Селен також бере участь у фотохімічних реакціях, зв'язаних із функцією зору, має антибластомну дія. Вітамін Е охороняє селен від окислення і сприяє його збереженню. Додавання селену при Е- дефіцитному раціоні гальмує нагромадження ліпоперекисів, ліквідує або попереджає симптоми Е-вітаминної недостатності. Обновлений глутатін і глутатінпероксидаза перетворюють ліоперикиси в менш токсичні оксікислоти і цим перешкоджають ушкодженню біоструктур. Поповнення фонду глутатіона відбувається за рахунок амінокислот, що містять сірку.
Що стосується цинку, то крім антиоксидантних властивостей в останні роки отримані докази його важливої ролі в підтримці нормальної функції імунної системи. Установлено, що дефіцит цинку в організмі сприяє наступним процесам:
1. Зменшенню кількості тімоцитів у тимусі;
2. Зниженню рівня тімуліна (одного з гормонів тимусу, що активується в присутності цинку) у сироватці крові;
3. Зменшенню гіперчутливості уповільненого типу;
4. Зменшенню кількості периферичних Т-лімфоцитів;
5. Зменшенню проліферації Т-лімфоцитів під впливом ФГА;
6. Зниженню цитотоксичної активності Т-лімфоцитів;
7. Зниженню функції Т-лімфоцитів-хелперів;
8. Зниженню активності ЕК-клітин;
9. Зниженню функції макрофагів (фагоцитоз, внутрішньоклітинний кілінг);
10. Зниженню функції нейтрофілів (кисневий вибух, хемотаксис);
11. Зменшенню продукції антитіл.
При нормалізації утримування цинку в організмі спостерігаються наступні ефекти:
1. Збільшення кількості тімуліну;
2. Відновлення порушених імунних функцій;
3. Збільшення кількості СД4+ лімфоцитів у хворих на СНІД;
4. Зменшення частоти опортуністичних інфекцій у хворих на СНІД;
5. Поліпшення стану хворих ревматоїдним артритом;
6. Клінічна ефективність при ГРВІ;
7. Посилення продукції ІНФ-альфа, ІНФ-гама, ІЛ-1, ІЛ-6, ФНП-альфа;
8. Посилення експресії рецептора до ІЛ-2.
У різних антиоксидантних систем є певна специфіка впливу на той або інший вільний радикал (схема 14).
Установлено, що вітаміни А, С, Е й глутатіон мають взаємний захист, посилюючи (або восстановлюючи) свої антиоксидантні властивості (схема 15).
1. Вітамін А захищає SН-групи глутатіону.
2. Глутатіон відновлює радикальну форму вітаміну С.
3. Вітамін С відновлює радикальні форми вітамінів А та Е.
4. Вітамін Е відновлює радикальну форму вітаміну А.
Існує взаємозв'язок між обміном цинку і вітаміну А. Так, усмоктування цинку порушується при гіповітамінозі А, при дефіциті одного антиоксиданту виникає дефіцит іншого. Одночасний дефіцит обох факторів приводить до зриву гомеостатичної регуляції організму. Тому включення в антиоксидаї.тний комплекс одночасно цинку і вітаміну А є надзвичайно доцільним.
З'єднання в антиоксидантному комплексі міді і цинку також необхідно, тому що одночасна присутність у препараті іонів міді і цинку супроводжується синергізмом їхньої дії.
Сполучення в одному препараті міді і вітаміну С в фізіологічних дозах також є необхідним, тому що уживання аскорбінової кислоти у високих дозах знижує вміст церулоплазміну в сироватці крові.
Необхідність в антиоксидантах різко зростає при станах і захворюваннях, що обумовлюють виснаження певних ланок антиоксидантної системи або їхнє порушення (зрив):
1. Хворобах органів кровообігу: атеросклерозі, гіперліпідемії з ожирінням і без нього, артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, міокардіодистрофії, кардіоміопатіях;
2. Ревматичних захворюваннях: ревматизмі, дифузійних хворобах сполучної тканини, системному червоному вівчаку, ревматоїдному артриті, подагрі, остеоартрозі, хвороби Бєхтєрєва;
3. Захворюваннях органів подиху: пневмонії, бронхіті, бронхіальній астмі, бронхоектатичної хвороби, силікозі, пневмосклерозі;
4. Захворюваннях органів травлення: гастриті, виразковій хворобі, хронічному панкреатиті, захворюваннях печінки (гепатит, цироз), жовчних шляхів, хронічному ентериті, коліті, дисбактеріозі, лямбліозі, і ельмінтозах;
5. Переважанні вуглеводів і дефіциті білків у харчовому раціоні, наявності в продуктах нітритів, нітратів, отрутохімікатів, пестицидів, поєднань свинцю, ртуті і кадмію;
6. Надмірному енергетичне цінному (калорійному) харчуванні, вживанні насичених жирів, продуктів, багатих холестерином;
7. Інфекційно-токсичних процесах;
8. Гіпоксії;
9. Тривалому прийомі лікарських засобів;
10. Фізіотерапевтичних процедурах, лазеротерапії;
11. Хронічному стресі (психоемоційних перевантаженнях, роботі в екстремальних, несприятливих кліматичних умовах);
12. Гіподінамії і, навпаки, інтенсивному фізичному навантаженню;
13. Передчасному старінні;
14. Іонізуючому опроміненні, променевій хворобі, інкорпорації радіонуклідів;
15. Надмірному інфрачервоному, ультрафіолетовому опроміненні;
16. Несприятливої промислової екологічної ситуації: впливі різних хімічних токсичних речовин, важких металів, оксидів азоту, озону, вуглеводнів, кварцового пилу й ін.;
17. Палінні, хронічному алкоголізмі.
Добре відомо, що стан організму залежить від надходження в нього різних речовин із навколишнього середовища. Це розуміли вже в Древній Греції, говорячи, що "ми являємо собою те, що ми їмо".
В організм із їжею поступають жиророзчинні антиоксиданти-вітаміни А, Е, К та водорозчинні — аскорбінова кислота, флавоноїди, які вміщують амінокислоти. Тому збалансоване раціональне харчування є запорукою нормального функціонування фізіологічної антиоксидантної системи і профілактики хвороб, у розвитку яких велике значення має антиоксидантна недостатність і пов'язаний з нею імунний дисбаланс. Харчування може бути неповноцінним з різних причин: через певні харчові переваги, недоїдання, недостатнє вживання овочів, фруктів, зелені взимку і навесні, неправильної кулінарної обробки харчових продуктів. Тому виникає необхідність призначення антиоксидантів-вітамінів і мікроелементів у вигляді добавок.
Реальна добова потреба у вітамінах, мікроелементах може коливатися в залежності від маси тіла пацієнтів, умов навколишнього середовища, способу життя, характеру харчування, віку, статі, соматичного стану (здоров'я, преморбідний стан, хвороба, реконвалесценція та т.п.). задовольнити добову потребу організму людини в мікроелементах значно важче, ніж у вітамінах (особливо це стосується селену). Тому додаткова підтримка антиоксидантної системи за допомогою антиоксидантних речовин надзвичайно актуальна. Традиційним є використання вітамінів (бета-каротину, А, Е, С, В6, РР, К), мікроелементів і мінералів (селену, міді, цинку, заліза, магнію, сірки, марганцю), препаратів — унітіолу, метионіну, кортикостероїдів, естрогенів, ліпоєвої кислоти, оксибутирату натрію, есенциале. Однак оптимальним є призначення вітамінів і мікроелементів у складі антиоксидантних комплексів. За даними звіту Foods and Drugs Administration (FDА, 1996) — спеціального органу в Америці, що контролює якість харчових продуктів і лікарських засобів, — антиоксидантні препарати приймають 72,4% мешканців США віком понад ЗО років. 40% із них приймають антиоксидантні препарати як добавку до їжі протягом декількох років.
Вище вже згадувалося, що найбільш сильними природними антиоксидантами і імуностимуляторами є вітаміни — С, А, Е, мікроелементи цинк, мідь, селен.
Між вітамінами, а також між ними і мікроелементами існує тісна фізіологічна взаємозалежність. Ефективність кожного з цих антиоксидантів зростає при їхньому спильному вживанні завдяки взаємному синергізму. З'єднання в однім препараті значно посилює не тільки антиоксидантний, але й імуномодулюючий ефект кожного з інгредієнтів. Перераховані антиоксиданти-вітаміни і мікроелементи складають основу антиоксидантних препаратів.
Одним із показників збалансованості антиоксидантного препарату є відповідність складу його інгредієнтів фізіологічної добової потреби дорослої людини. При цьому чим більше спостерігається випадків збігу з фізіологічною добовою потребою складових препарату, тим безпечніше й ефективніше його тривалий (більш З—4 місяців) профілактичний прийом.
В даний час на фармацевтичному ринку України є велика кількість препаратів, що володіють антиоксидантними властивостями. З їхнього числа насамперед варто назвати антиоксидантні комплекси Три-Ві і Три-Ві плюс (США), що по вмісту та взаємному співвідношенню інгредієнтів щодо фізіологічної добової потреби дорослої людини є оптимальними. Обидва цих комплекси містять в одній таблетці 60 мг вітаміну С, 30 МО вітаміну Е, 5000 МО бета-каротину. Комплекс Три-Ві плюс додатково містить 40 мг цинку у вигляді оксиду цинку, 40 мкг селену (селенуту натрію) і 2 мг міді (оксиду міді). Синергічна дія компонентів обумовлює високу ефективність препаратів як із профілактичною, так і з лікувальною метою (табл. 25).
Антиоксидантні комплекси Три-Ві, Три-Ві плюс орієнтовані на RDА (Recommended Dietary Allowances), тобто вміст в них вітамінів С, Е й бета-каротину відповідає американським нормативам добової потреби. Комплекси збалансовані за своїм складом, а одночасне використання декількох антиоксидантів значно перевищує захисний ефект цих речовин, узятих окремо. Це пов'язано з взаємним захистом антиоксидантів від швидкого використання і є характерним для речовин із різним механізмом дії.
Таким чином, якісний і кількісний склад антиоксидантних комплексів Три-Ві і Три-Ві плюс добре обгрунтований. Токсичність їхніх складових елементів дуже низька. Так, при багаторічному прийомі вітаміну Е в дозі 200—300 мг майже не спостерігається побічних ефектів. Низька токсичність характерна і для вітаміну А: хронічні токсичні реакції відзначаються при дозах понад 100000 МО в добу. Вживання міді до 10 мг у добу безпечно для дорослих, тому прийом 3 таблеток Три-Ві плюс у день без обліку вмісту міді в харчових продуктах не приводить до токсичних проявів. Доза селену (40 мкг) також фізіологічна: чоловікам потрібно щодня до 70 мкг, жінкам — 55 мкг цього мікроелементу.
Що стосується цинку, то Три-Ві плюс містить 40 мл цього мікроелементу — більш, ніж якийсь інший препарат антиоксидантної групи. Це робить обгрунтованим його застосування в комплексному лікуванні цілого ряду захворювань, що супроводжуються порушенням клітинного і гуморального імунітету.
Таблиця 25. Показання і спосіб призначення антиоксидантних вітамінів і мікроелементів
_____________________________________________________________________________
Препарат Показання Спосіб
призначення _____________________________________________________________________________
| Три-Ві плюс | 3 профілактичною метою | По 1 таблетці в добу під час їжі |
| Три-Ві | Те ж саме | По 1 таблетці (розжувати) в добу під час їжі |
| Три-Ві плюс | При захворюваннях | По 2—3 таблетки в добу протягом 1-2 місяців |
| Три-Ві |
| |
| Три-Ві плюс | При несприятливій екологічній і радіаційній ситуації | По 1 таблетці в добу перед іжею або під час їжі, 3 місяці з наступною місячною перервою перед повторним курсом |
| Три-Ві | Для профілактики ускладнень, лікування пухлин, у період реконвалесценції після важких захворювань, операцій і т.п. | Чергувати: місяць Три-Ві, місяць Три-Ві плюс |
Не варто призначати Три-Ві і Три-Ві плюс хворим із підвищеним внутрішньочерепним тиском, важкими порушеннями функції печінки і нирок, у гострий період інфаркту міокарда, першому триместрі вaгітності. Необхідно дотримувати обережності при декомпенсації функції серцево-судинної системи (внаслідок пороків серця, кардіосклерозу). При підвищеній схильності до згортання крові, тромбозам, при тромбофлебітах не варто призначати більш 1 таблетки в добу.
З числа інших антиоксидантних вітамінно-мінеральних комплексів можна рекомендувати цитогард-антиоксидант (США), мілтріум (США) і ін.
На закінчення перерахуємо загальні показання до призначення антиоксидантної терапії:
1. Проживання в районах із несприятливою екологічною (радіаційною) обстановкою;
2. Порушення імунітету;
3. Профілактика грипу, простудних і інфекційних захворювань;
4. Профілактика атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, коллагенезів, паркінсонізму;
5. Профілактика онкологічних захворювань у пацієнтів із груп підвищеного ризику;
6. Профілактика рецидивів після онкологічних операцій;
7. Масивна і тривала медикаментозна або променева терапія (препарати супроводу);
8. Уповільнення процесів старіння;
9. Дефіцит вітамінів у їжі;
10. Захворювання нервової системи;
11. Порушення зору і захворювання очей (катаракта й ін.);
12. Прискорення репаративних процесів.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Будучи в значній мірі адаптогенами, препарати з рослин також впливають на систему імунітету й активність імунних реакцій.
З погляду імунореабілітації найбільше визнання одержали препарати ехінацеї, елеутерококу, женьшеню, родіоли рожевої, аралії маньчжурської.
Вираженими імуномодулюючими властивостями володіють часник (індукує виробітку ендогенного інтерферону), квасоля, виноградне сусло, соєві боби, екстракт цибулі ріпчастого, алое, препарат силібін, отриманий із будяка колючого; флавіни і флавоноїди, що містяться в цитрусових, червоному перці й інших, пофарбованих в помаранчево-червоний колір плодах.
З метою імунокоррекції широко використовується ехінацея (особливо purpurea і pallida) і її препарати.
Завдяки вмісту найважливіших мікроелементів (селен, цинк і ін.) і біологічно активних речовин (бетаїн, рутин, флавоноїдні глікозіди, ензіми й ін.), а також вітамінів А та С препарати ехінацеї здатні стимулювати клітинні і гуморальні реакції неспецифічного імунітету шляхом активації фагоцитозу, підвищення бактерицидної і цитотоксичної функції макрофагів, посилення синтезу антитіл.
Під впливом ехінацеї макрофаги підсилюють секрецію інтерферону, ФНП і ІЛ-1. Таким чином, препарати ехінацеї чинять імуномодулюючий ефект. Протизапальна їхня дія пов'язана з пригніченням циклооксигенази або 5-ліпооксігенази.
Велике значення має технологія виробництва лікарського засобу — збереження збалансованого природою співвідношення різних речовин.
Фармакологічна промисловість на Заході пропонує велику кількість препаратів ехінацеї (більш 300).
Приведемо найбільш відомі з них.
Настій ехінацеї (Україна) і препарат ехінацеї (Германія).
Манакс ("Омніагро", Україна — Перу). Отриманий із перуанської ліани Uncaria tomentosa (Котячий пазур). Випускається в таблетках (30 в упаковці) 1 таблетка препарату містить 90 мг ліофілізованого екстракту.
Володіє імуномодулюючими, протизапальними, антипроліферативними, адаптогенними, антиоксидантними, гіпотензивними й аналгезуючими властивостями. Таким широким спектром дії препарат зобов'язаний алкалоїдам перуанської ліани, основними з них є:
1. Оксіїндольні алкалоїди (зокрема мітрафілін, подібний по будівлі до колхіцину та вінбластину/вінкристіну) — чинить антипроліферативний ефект;
2. Феноли і поліфеноли (зокрема кверцетин) — мають антиоксидантну і антимутагенну активність;
3. Хінна кислота, тритерпени, стероїди — мають протизапальну й антивірусну активність. Показання: застосовується в складі комплексної терапії при радикуліті, ревматизмі, ревматоїдному артриті й інших системних захворюваннях, виразковій хворобі шлунку і 12-палої кишки, холециститі, колі 11, порушенні обміну речовин і менструального циклу, системному кандидозі, порушеннях імунного статусу, герпетичних інфекціях, злоякісних процесах.
Найбільшим в Україні досвідом застосування манакса в клінічній імунології в якості природного імуномодулятора володіє група авторів із Наукового центру радіаційної медицини АМН України (Д.А. Базіка і співавт 1999) Під їхнім спостереженням знаходилися дві групи хворих
І Хворі, постраждалі внаслідок аварії на ЧАЕС, із хронічними бактеріальними інфекціями (затяжна пневмонія трахеобронхіт, хронічний обструктивний бронхіт, хронічний фаринготрахеїт).
Клінічні та лабораторні показники.
1 Астенічний синдром,
2 Субфебрильна температура;
3 Лейкоцитоз,
4 Лімфопенія,
5 Порушення субпопуляцій лімфоцитів,
6 Дисімуноглобулінемія,
7 Зниження проліферативної активності в РБТЛ
Автори особливо відзначили, що у всіх обстежених хворих традиційна антибактеріальна терапія давала нестійку ремісію без істотних змін у імунограмі
Курс лікування по 90 мг 3 рази на день протягом 30 днів.
Тривалість спостереження — 3—12 місяців.
Результати
1 Відсутність ускладнень і побічних ефектів,
2 Нормалізація температури,
3 Підвищення якості життя за індексом Карновського,
4 Підвищення працездатності,
5 Нормалізація вмісту Т-лімфоцитів і їхній проліферативної активності;
6 Зникнення дисімуноглобулінемії,
7 Підвищення кількості природних кілерів,
8 Бажання усіх хворих продовжити прийом препарату
II Хворі з рецидивуючими вірусними інфекціями різної етнологи (цитомегаловірусної, викликаної гіпервірусами)
Клінічні та лабораторні показники
1 Зниження індексу клініко-функціонального стану організму за шкалою Карновського;
2 Немотивований субфебрілітет,
3 Самовільні аборти в ранні терміни вагітності;
4 Патологічні зміни нервової системи,
5 Астенічний синдром,
6 Персистування процесу,
7 Неефективність попереднього лікування (ацикловір, протигерпетична вакцина),
8 Ознаки вторинного імунодефіциту
Курс лікування по 90 мг 3 рази на день, від 1 до 3 місяців
Результати
1 Нормалізація температури тіла;
2 Поліпшення загального стана,
3 Підвищення працездатності,
4 Зниження частоти рецидивів, особливо в хворих з інфекцією, викликаною Неrрех simplex;
5 У двох пацієнток із цитомегаловірусною інфекцією та спонтанними абортами — народження дітей;
6 Поліпшення показників клітинного і гуморального імунітету
Манакс призначається дорослим і дітям по 1 таблетці в добу за півгодини до їжі протягом 2-3 місяців із тижневою перервою після кожного місяця. У важких випадках доза збільшується до 3 і навіть до 6 таблеток у день.
Протипоказання: вагітність, трансплантація органів, вік до 1 року. Прийом препарату припиняється за 1 місяць до планованої вагітності.
Побічна дія не виявлена.
Препарати кореня солодцю є ефективними імуномодуляторами. Імунорегулюючий ефект солодцю обумовлений присутністю гліцеризинової кислоти.
Випускаються такі препарати кореня солодцю, як сироп, таблетки "Гліцирам", краплі у вигляді спиртової офіцинального настою. Призначаються з метою активації наднирників для нормалізації ендокринно-імунної регуляції. Цей механізм дії солодцю реалізується посиленням антивірусного й антимікробного імунітету в результаті активації неспецифічних гуморальних і клітинних імунних реакцій.
ІМУНОСУПРЕСОРИ
Сьогодні все більша увага приділяється препаратам, які чинять імуносупресивний вплив; усе більша кількість імуносупресивних препаратів пропонується для розгляду і для використання в клінічній практиці не тільки при пересадці органів і тканин, але і з метою лікування різних аутоімунних захворювань.
У 50-і роки імуносупресивні препарати були обмежені, насамперед, азатіоприном і кортикостероїдами. У 60-і роки до них додалися антилімфоцитарна сироватка й антитімоцитарний імуноглобулін. Далі, у 70-і роки відбувся справжній прорив, коли були запропоновані перші препарати другого покоління імуносупресорів:
циклоcпорин і ін.
Азатіоприн (імуран). Після введення в організм азатіоприн перетворюється в 6-меркаптопурин і надалі в 6-тіоінозінмонофосфат. Препарати азатіоприну здатні інгібувати різні ферментні системи, включаючи перетворення центрального інозінмонофосфату в аденозінмонофосфат. 6-меркаптопурин пригнічує проліферацію лімфоїдних клітин переважно за рахунок зниження аденозіну.
Азатіоприн являє собою порівняно неспецифічний інгібітор клітинної проліферації і його ефект поширюється не тільки на лімфоцити, але і на інші клітини, що проліферують. Це визначає побічна дія препарату, зокрема на кістковий мозок і печінку. Варто враховувати, що потенційно азатіоприн чинить мутагенних ефект і може індукувати хромосомні ушкодження.
Застосовується в трансплантології в добовій дозі 2—3 мг/кг маси тіла.
Кортикостероїди. Основний ефект кортикостероїдів, у тому числі синтетичних, — протизапальний. Більш докладно про механізми протизапального ефекту кортикостероїдів див. спеціальну главу.
Цикло c порин (сандімун, сандімун-неорал). Був запропонований як імуносупресивний препарат у 1982 р. Є циклічним ендекапептидом. Механізм дії циклоспорину надзвичайно цікавий. Виявилось, що в клітинах є білок — циклофілін, із яким специфічно зв'язується циклоепорин, що потрапив в організм. Комплекс, що утворився — циклоcпорин із циклофіліном — діє на кальцинейрин-кальмодуліновий комплекс, блокуючи фосфоролювання транскрипції гена ІЛ-2. Таким чином, можна стверджувати, що в механізмі дії циклоспорину основним є пригнічення продукції ІЛ-2 Т-лімфоцитами-хелперами. Цей ефект циклоспорину пояснює той факт, що препарат не руйнує імунні клітини, а лише пригнічує продукцію ІЛ-2. Подібний механізм дії дозволив використовувати циклоепорин не тільки при пересадці органів, але і при лікуванні аутоімунної патології (докладніше про механізми дії циклоспорину див. главу "Ревматоїдний артрит").
Нова форма циклоспорину А — сандімун н e орал — отримана по новій мікроемульсійній технології, має поліпшені характеристики всмоктування і кращу фармакокінетику. При призначенні даного препарату хворим треба враховувати, що циклоспорин А володіє нейро-, нефро- і гепатотоксичними властивостями.
У 90-і роки був запропонований широкий репертуар імуносупресантів третього покоління. Перерахуємо деякі з них.
У 1985 р. були описані імуносупресивніі властивості циклічного макроліда, що був виділений із мікроорганізмів (Streptomyces tsukubaensis) у Японії й одержав назву такролімус, або FK-506. Діючий препарат , що випускається в Японії, початком якого є FК-506, називається програф. За механізмом дії FК-506 подібний циклоспорину.
Було встановлено, що в лімфоїдних клітинах, зокрема в Т-лімфоцитах-хелперах, внутрішньоклітинне є ще один варіант білка імунофіліна — ФКБП-12. Цей білок специфічно внутрішньоклітинне зв'язується з FК-506. Комплекс, що утворився, FК-506 + ФКБП-12 блокує фосфорилювання цитоплазматичного компонента, необхідного для транскрипції гена ІЛ-2. Але при цьому комплекс FК-506 + ФКБП-12 впливає на комплекс кальцинейрин-кальмодулін. Такий механізм, як вказувалося, характерний і для циклоспорину А. У механізмі дії як циклоспорину, так і FК-506 передбачається також їх вплив не тільки на продукцію ІЛ-2, але і пригнічення інших "ранніх" генів активації Т-клітин, які контролюють продукцію таких цитокінів, як, наприклад, ІЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор, ТМР-альфа, гама-інтерферон і ін. FК-506 був запропонований для використання при пересадці органів.
Токсичність FК-506 приблизно така ж, як і циклоспорину А, тобто описані його нефро- і нейротоксичність, вплив на печінку, а також на метаболізм глюкози.
Рапаміцин — циклічний макролід із імуносупресивними властивостями, виділений з мікроорганізму Streptomyces hydroscopius. У 1989 р. був запропонований для лікування при реакції відторгнення пересадженого органу. За механізмом дії близький до FК-506, тобто специфічно прікріплюється до білка з загальною назвою імунофілін, наявному в лімфоцитах. Однак, на противагу FК-506, що з'єднується з ФКБП-12, рапаміцин з'єднується з ФКБП-25. Це має принципове значення, оскільки FК-506, з'єднуючись із ФКБП-12, впливає на кальцинейрин-кальмодуліновий комплекс, а рапаміцин, з'єднуючись із ФКБП-25, впливає скоріше на наступний етап активації Т-клітин — з'єднання ІЛ-2 з однойменним рецептором. Це, у свою чергу, приводить до пригнічення сигналу трасдукції, що індукується при з'єднанні цитокіна з його рецепторами і, таким чином, відбувається пригнічення клітинного циклу розвитку на етапі G1 фази. Експериментальні і клінічні дані виявили дуже широкий спектр впливу рапаміцина на імунну відповідь, опосередкований Т- і В-лімфоцитами. Було доведено, що рапаміцин здатний пригнічувати in vivo реакцію відторгнення. Відзначено також, що рапаміцин не має нефротоксичні властивості.
Мікофенолата мофетіл (Сеllcept). За структурою відноситься до ефірів мікофенолової кислоти. При введенні в організм перетворюється в мікофенолову кислоту, що є специфічним інгібітором іозінмонофосфатдегідрогенази — ключового ферменту в de novo шляху утворення пуринів. Мікофенолова кислота являє собою один із найдавніших цвілевих антиметаболітів, виділених із пеніцилінів. Було встановлено, що лімфоцити надзвичайно залежні від цього шляху синтезу пуринів і та обставина, що мікофенолата мофетіл обриває цей шлях, виявляється в специфічній його дії на лімфоцити у вигляді антипроліферативного ефекту. Існує дві ізоформи інозінмонофосфатдегідрогенази: ізоформа 2 переважно експресується в лімфоцитах і моноцитах і більш чутлива до дії мікофенолата мофетіла, тому його ефект більш виражений стосовно цих клітин. Ізоформа 1 є головною ізоформою у нейтрофілах, але дія препарату на них менш виражена.
Крім того, має значення той факт, що утворена з мікофенолата мофетіла мікофенолова кислота пригнічує перехід фукози і манози в глікопротеїни, що є основою селектинів. Останні як молекули адгезії відповідальні за прікріплення лімфоцитів до ендотелію і сприяють наступній трансміграції лімфоцитів у екстравазальний простір. В експериментальних дослідженнях були виявлені дуже широкі спектри дії мікофенолата мофетіла на реакції, опосередковані Т- і В-лімфоцитами. Дослідження, проведені в клініці, показали, що препарат має ефективний профілактичний вплив, що пригнічує гостру реакцію відторгнення. Крім того, використання цього препарату в комплексі з іншими імуносупресивними засобами сприяє тому, що гострі кризи відторгнення, які важко піддаються купованню, протікають більш гладко.
Мізорібін (брединін) — виділений із культуральної рідини Eupenicillum brefeldianum. За структурою являє собою нуклеозід імідазол. У 1984 р. був зареєстрований у Японії в якості препарату для лікування кризів відторгнення пересадженої нирки.
По механізмі дії мізорібін відноситься до інгібіторів інозінмонофосфатдегідрогінази, тобто його дія подібна дії мікофенолата мофетіла, однак селективний вплив на лімфоцити виражений набагато слабше. Як і азатіоприн, мізорібін є потенційним мутагеном і може викликати хромосомні порушення. Цілком ймовірно, це пов'язано з пригніченням системи репарації ДНК.
Бреквінар натрію — синтетичний антиметаболіт. За структурою — це флюороізоквінолін, а по механізмі дії — інгібітор дегідрооротатдегідрогенази, що є ключовим ферментом de novo шляху синтезу пірімідінів. Блокуючи синтез урідінмонофосфату, препарат перешкоджає утворенню урідіну і цитидіну, необхідних для синтезу РНК і ДНК. З цим пов'язаний антипроліферативний ефект бреквінару на лімфоцити. Однак дія це неселективна. Бреквінар здатний впливати і на інші тканини, що проліферують (кістковий мозок, кишковий епітелій і ін.), із чим зв'язаний його побічний ефект. Зокрема, він може викликати тромбоцитопенію. Проведені експериментальні клінічні дослідження виявили його здатність інгібувати реакцію, опосередковану Т- і В-лімфоцитами. Відзначено також його вплив на відторгнення трансплантата in vivo. Препарат має виражену протипухлинну активність.
Дезоксіспергуалін — природний продукт Bacillus lactosporus. За структурою він є гуанідіновим аналогом поліаміду за назвою спермідін. Механізм дії цього препарату поки не ясний. Передбачається, що він зв'язується з внутрішньоклітинним білком, у якості яких можуть виступати білки теплового шоку НSР70 і НSР90. Під впливом дезоксіспергуаліну пригнічується дозрівання Т- і В-лімфоцитів, макрофагів, порушується презентація антигенів антигенпредставляючими клітинами. В експериментальних дослідженнях показаний вплив дезоксіспергуаліну на Т- і В-лімфоцити, на відторгнення трансплантата, гуморальний і клітинна відповідь in vivo. При дослідженні препарату в клініці було встановлено, що з його допомогою можна придушити стероїдрезистентну реакцію відторгнення. У Європі проведені дослідження з застосування дезоксіспергуаліну при лікуванні таких аутоімунних захворювань, як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит. Препарат добре переноситься.
Лефлюномід — синтетичний імуносупресивний препарат, що є дериватом ізоксазола. Механізм дії приблизно полягає в здатності пригнічувати фосфорилювання тирозіну за рахунок інгібування двох лімфоцитспецифічних кіназ 156. Однак підкреслюється, що прямий механізм дії цього препарату остаточно ще не встановлений. Біологічний механізм дії може бути подібний до рапаміцину. Експериментальні дані свідчать про те, що лефлюномід має широкий спектр дії на Т- і В-лімфоцити і здатність запобігати розвитку аутоімунних захворювань і відторгнення трансплантата. Проведено певні клінічні випробування дії препарату на розвиток ревматоїдного артриту.
При прийомі даного препарату не спостерігається вираженої побічної дії. Пригнічення лефлюномідом фосфорилювання тирозіну приводить до пригнічення передачі сигналу, сприйнятого рецепторами до ІЛ-2, усередину клітини.
На закінчення слід зазначити можливість комбінування описаних препаратів з обліком їхнього механізму дії. Так, наприклад, циклоспорин і FК-506 по механізмі дії практично ідентичні, тому їхні комбінації недоцільні; можна обмежитися застосуванням якогось одного з них. Рапаміцин має своєрідний механізм дії на лімфокінову відповідь. З врахуванням нюансів його механізмів дії можна припустити, що він буде підсилювати імуносупресивний ефект циклоспорину або FК-506.
Наступні чотири препарати — азатіоприн, мікофенолата мофетіл, мізорібін і бреквінар — можна віднести до інгібіторів синтезу ДНК, пуринових або пірімідінових основ. Азатіоприн із усіх згаданих препаратів є найменш селективним і найбільш токсичним, тому можна припустити, що в майбутньому його застосування буде замінено іншими препаратами з цього ряду. Мізорібін, який володіє мутагенним ефектом, буде найменш ймовірним кандидатом на заміну азатіоприну. Швидше за все, вибір буде зроблений між мікофенолатом мофетіла та бреквінаром. Унаслідок того, що дія бреквінару є не настільки лімфоцитспецифічною і супроводжується більш вираженими побічним ефектом, ніж мікофенолата мофетіл, то останній, цілком ймовірно, знайде в майбутньому в клініці більше застосування, особливо, з огляду на його здатність пригнічувати експресію молекул адгезії.
Біологічні імуносупресивні препарати. У середині 70-х років на ринку імуносупресивних препаратів з'явилася велика кількість поліклональних антитіл, спрямованих проти Т-клітин, тимоцитів і Т-клітинних ліній або проти пулу лімфоцитів, що містять Т- і В-клітини. Ці препарати були отримані шляхом імунізації або кролів, або коней за допомогою лімфоїдних клітин. Для імуносупресивної терапії широко використовували АЛС (антилімфоцитарну сироватку), особливо її глобуліни — АЛГ. У центрах трансплантації на Заході використовують АТГ — антитимоцитарний глобулін. Позитивні результати при лікуванні гострих кризів відторгнення обумовлені комплементзалежною цитолітичною дією антитимоцитарних антитіл на Т-лімфоцити реципієнта.
В даний час запропонований цілий ряд біологічних супресивних препаратів. До них відносяться тимоглобін і лімфоглобін (Pasteur-Mepilux), АЛГ-Міннесота (отриманий у Міннесотському університеті), АТГ-Стенфорд (отриманий у Стендфордському університеті), прессімун (Behring-Hoechst), АТГ-фрезеніус (Fresenius).
Численні експериментальні і клінічні дослідження показали, що ці препарати мають виражений імуносупресивний ефект як іп упто, так і in vivo. Після введення цих препаратів у периферичній крові реєструвалося різке зменшення кількості клітин, насамперед Т-лімфоцитів. Приблизно механізм дії поліклональних антитіл пов'язували: 1) із руйнуванням клітин-мішеней під впливом антитіл; 2) із нейтралізацією клітинних функцій, "осліпленням лімфоцитів" під впливом антитіл.
Дозування. Дози біологічних препаратів, що володіють імуносупресивною дією, відрізняються широким діапазоном. На підставі численних досліджень, для кролячих поліклональних біологічних препаратів прийнята фіксована доз 1-10 мг/кг мас тіл, а для конячих поліклональних антитіл — 10-20 мг/кг. Водночас, імуносупресивний ефект препаратів надзвичайно індивідуальний, тому вважається, що після їхнього введення необхідно проводити моніторинг кількості лімфоцитів. На думку більшості авторів, зниження кількості СDЗ+ лімфоцитів до 10% фонового рівня клітин перед введенням препарату вважається ідеальним.
З 80-х років у клінічну практіку почали впроваджуватися біологічні препарати, отримані на основі моноклональних антитіл. Одним із перших був ОКТ-3, що представляє собою моноклональні антитіла до СDЗ структури Т-клітинного антигенрозпізнаваючого рецептора.
У механізмі дії препарату розрізняють два моменти: 1) цитотоксичний ефект, що приводить до різкого зниження кількості СDЗ+ Т-лімфоцитів; 2) ефект, що блокує, зв'язаний із блокадою СDЗ-структури антигенрозпізнаваючого рецептора Т-лімфоцитів і порушенням унаслідок цього трасдукції сигналу при розпізнаванні донорських антигенів. ОКТ-3 — один із найбільш поширених біологічних препаратів на основі моноклональних антитіл, що знайшов широке застосування в клінічній практиці. Після першої ін'єкції препарату в периферичній крові різке зменшення кількості Т-лімфоцитів відзначається буквально протягом перших 30-60 хв, пов'язане не тільки зі зміною числа Т-лімфоцитів, але і з іншими ефектами, зокрема перерозподілом Т-клітин. Більш того, зменшення кількості СDЗ+ клітин не є комплементзалежним, а втягуються й інші можливі механізми, наприклад посилення фагоцитозу після опсонизації Т-лімфоцитів за допомогою моноклональних антитіл. Описано також посилення апоптозу Т-лімфоцитів після введення ОКТ-3 антитіл. Препарат широко використовується не тільки при пересадці органів, але й у клініці аутоімунних захворювань.
До числа препаратів на основі моноклональних антитіл, що у даний час активно вивчаються й експериментальних і клінічних дослідженнях, можна віднести антитіла до Т-клітинного розпізнаваючого рецептора, антитіла до рецептора ІЛ-2 і антитіла до адгезивних молекул.
Побічна дія. 1. Сенсибілізація внаслідок чужорідності моноклональних антитіл, що може знижувати ефект подібного роду препаратів.
2. У деяких випадках розвиток неконтрольованої імунної супресії, що може привести до розвитку інфекційних ускладнень. Особливо це можливо у випадках комбінування біологічних імуносупресивних препаратів із хімічними.
3. При введенні ОКТ-3, тобто препаратів проти СDЗ структури антигенрозпізнаваюючого рецептора може спостерігатися активація Т-лімфоцитів.
Симулект (Novartis) — стерильний ліофілізований порошок для внутрішньовенних введень і ін'єкцій. Специфічний імунодепрессант, що представляє собою моноклональні антитіла, спрямовані проти альфа-ланцюгів рецептора до ІЛ-2 (СД25), що експресується на Т-лімфоцитах у відповідь на антигенну стимуляцію. Таким чином, ІЛ-2 не може зв'язатися з рецептором через його блокаду і проліфераціяи Т-клітин запобігається.
Блокада рецептора до ІЛ- 2 гарантована при концентрації активної речовини препарату в сироватці крові більш 0,2 мкг/мл.
Показання. Ефективний у клініці трансплантації як засіб профілактики реакції відторгнення. Апробований при пересадці нирки в комплексній імуносупресивній терапії, разом із циклоспорином і глюкокортикоїдами.
Дозування: стандартна загальна доза — 40 мг, вводиться в два прийоми по 20 мг. Перші 20 мг — за 2 г до трансплантації, другі — через 4 дні після неї. У випадку розвитку реакції відторгнення другу дозу не вводять.
Сумарна доза симулекта, по спостереженнях, коливається від 15 до 150 мг. Відповідно до експериментальних даним, препарат зв'язується тільки з лімфоцитами і макрофагами/моноцитами. In vitro мутагенного ефекту не виявлено.
Немає даних про застосування дітям у віці до 2 років.
Препарат безпечний,нетоксичний.
Побічна дія. Можуть спостерігатися інфекції сечових шляхів, запор, нудота, набряки, анемія, головний біль, гіперкаліємія.
Симулект рідко застосовується з азатіоприном, у комбінації з імунодепрессантами, можлива надмірна імуносупресія.
На закінчення розділу по імуносупресорах варто коротко виділити основні механізми, що є мішенями при впливі використовуваних сьогодні в клініці препаратів.
1. Пригнічення кальцієвого обміну, що веде до порушення продукції ІЛ-2 Т-клітинами, — циклоспорин, FК-506 (такролімус).
2. Пригнічення синтезу нуклеотидів, зниження мітоза і клональної експансії, що розвивається селективне в лімфоцитах під впливом мікофенолата мофетіла, або неселективно під впливом азатіоприна.
3. Пригнічення функції Т-клітинного розпізнаваючого рецептора - моноклональні анти-СDЗ-антитіла.
4. Порушення передачі сигналу від ІЛ-2 у ядро клітини за рахунок пригнічення рапаміцином його зв'язування з рецепторами до ІЛ-2.
5. Множинний механізм впливу, характерний для глікокортикоїдів і поліклональних антилімфоцитарних глобулінів.
6. Адгезивні молекули — інтегрини і селектини, гліколізація яких може бути подавлена під впливом мікофенолата мофетіла.
7. Тирозінкінази, що асоціюються, наприклад, із Т-клітинним розпізнаваючим рецептором або з цитокінами, або з іншими рецепторами, можуть бути подавлені, зокрема лефлюномідом.
Варто пам'ятати, що для будь-якого імуносупресивного агента характерні три типи ефектів, що необхідно враховувати клініцисту, який використовує у своїй роботі імуносупресивні препарати:
1. Імуносупресивна дія, тобто той терапевтичний ефект, що ми намагаємося одержати, призначаючи хворому той або інший препарат;
2. Неімунна токсичність препарату, обумовлена його хімічною структурою (наприклад, нефротоксичність циклоспорину або FК-506). Цей тип впливу препаратів необхідно враховувати при тривалому призначенні підтримуючої імуносупресивної терапії як після трансплантації, так і при аутоімунній патології.
3. Неадекватне пригнічення імунної відповіді, що сприяє розвитку вторинного імунодефіциту, і, як наслідок, що приводить до виникнення інфекційних ускладнень або пухлин.
У якості резюме приведемо табл. 26, що містить коротку інформацію про сучасні імуносупресивні препарати.
Таблиця 26 . Характеристика імуносупресивних препаратів
| Препарат | Механізм дії | Примітки (використання крім трансплантології) |
| Кортикостероїди | Пригнічує: а) продукцію прозапальних-цитокінів, б) індуцибельну фосфоліпазу А2, в) індуцибельну циклооксігеназу, індуцибельну синтетазу N0, д) адгезивні молекули. Посилює: а) продукцію ІЛ-10, б) експресію антагоніста рецептора ІЛ-1 | Більш докладно див. відповідну главу |
| Азатіоприн - (імуран) | Алкілюючий агент, пригнічує проліферацію клітин, у тому числі лімфоци тів, за рахунок зниження аденозіна | Володіє мутаген ним ефектом |
| Циклоспорин А (сандімун, сандімун-неорал) | Пригнічує продукцію ІЛ-2 Циклофіл-лін + циклоспорин® кальцинейрин — кальмодуліновий комплекс ® пригнічення фосфорилювання транскрипції гена ІЛ-2 | Нефро-гепато- і нейротоксичний Використовується для лікування хворих з аутоімунною патологією, бронхіальною астмою |
| FК-506 (програф) | Пригнічує продукцію ІЛ-2 Імунофілін (білок ФКБП-12) + РК.-506, пригнічення фосфорилювання транскрипції гена ІЛ-2 | Те ж саме |
| Рапаміцин (циклічний макролід) | Блокує етап зв'язування ІЛ-2 із рецептором до ІЛ-2 | Те ж саме |
| Мікофенолат мофетіл (cellcept) | Пригнічує а) утворення пуринів за рахунок інгібіції інозинмонофосфатдегідрогенази, б) експресію адгезивних молекул. Має порівняно специфічний антипроліфера-тивний вплив на Т- і В-лімфоцити | Випробується при аутоімунних захворювань |
| Мізорібін (брединін) | Інгібітор інозінмонофосфатдегідро-генази, але на відміну від мікофеналата мофетіла, мати менш виражену селективність | Володіє мутагенним ефектом |
| Бреквінар Nа | Синтетичний антиметаболіт, пригнічує синтез пірімідінів за рахунок інпбіції дегідрооротатдегідрогенази. Дія неселективна | Випробувалася при аутоімунних увеїтах. Виражена про-типухлинна активність |
| Дезоксіспергуалін (спермідин) | Гуанідіновий аналог загального поліамідаспермі-дина. Пригнічує а) дозріван-ня Т-і В-лімфоцитів, б) приг-нічує функцію антигенпредставля-ючих клітин | Випробувався в хворих ревматоїдним артритом. Добре переноситься |
| Лефлюномід | Пригнічує фосфорилювання тірозіна. Блокує етап зв'язування ІЛ-2 із рецептором до ІЛ-2 | Випробувався в хворих ревматоїдним артритом |
ІНТЕРФЕРОНИ
Докладно механізм дії інтерферону поданий у відповідному розділі. Найбільш поширені наступні лікарські форми альфа-інтерферонів:
Лейкоцитарний людський інтерферон— природний препарат, використовуваний для лікування і профілактики грипу й ГРВІ у вигляді крапель. Випускається у вигляді сухого порошку в ампулах по 2 мол. Доза — по 5 крапель у носовий хід 2 рази на день.
Егіферон (Угорщина) — суміш підтипів альфа-інтерферонів, одержуваних після обробки лейкоцитів людини вірусом Сендай. Випускається в ампулах по 3 млн МО або у вигляді мазі в тубах по 2 г. Призначений для ін'єкцій або місцевого використання.
Показання: гостра і хронічна форма гепатиту В, герпетичні поразки рогівки, губів, геніталіїв; оперізуючий лишай.
Побічна дія. При тривалих курсах із застосуванням великих доз можливий розвиток транзиторної тромбоцитопєнії.
Велферон (Англія) — людський лімфобластний інтерферон— суміш підтипів альфа-інтерферонів, продукується лімфобластними клітинами, зараженими вірусом Сендай.
Випускається у флаконах у вигляді стерильного ліофілізованого препарату з активністю 3 млнМО.
Показання: вірусний гепатит, ВІЛ-інфекція, папиломатозні вірусні захворювання.
Побічна дія: можлива грипоподібний синдром, виразність якого залежить від дози.
Лаферон (Україна) — генно-інженерний людський рекомбінантний альфа-2b-інтерферон. Отриманий за допомогою фагозалежної генно-інженерної біотехнології.
Випускається в ампулах у вигляді сухого ліофілізованого порошку по 1 і 3 млн МО. Розчиняється в дистильованій воді для ін'єкцій.
Показання. Використовується в комплексній терапії дорослих і дітей при захворюваннях: 1) гострому і хронічному вірусному гепатиті В; 2) гострих вірусних, бактеріальних і змішаних інфекціях; 3) гострих і хронічних септичних захворюваннях вірусної і бактеріальної етнології, включаючи септичні стани; 4) герпетичних інфекціях різної локалізації: оперізуючому лишаї, шкірних герпетичних висипаннях, генітальному герпесі, герпетичному кератокон"юнктивіті і кератоувеїті; 5) папиломатозі гортані; 6) розсіяному склерозі; 7) злоякісних пухлинах; 8) меланомі шкіри й ока, раці нирки, сечового міхура, яєчника, молочної залози, саркомі Капоши, мієломній хворобі.
Дозування. Гострий вірусний гепатит В: внутрішньом"язково по 1 млн МО (у важких випадках — по 2 млн МО) 2 рази в добу 10 днів. Курс можна продовжити до 2—3 тижнів (за показниками) або вводити по 1 млн МО 2 рази на тиждень протягом декількох тижнів.
Хронічний вірусний гепатит В: внутрішньом"язково по 3—4 млнМО 3 рази на тиждень 2 місяці.
ГРВІ в дітей і новонароджених: інтраназально по 4—6 крапель у носові ходи 3—6 разів у день 3—5 днів, для новонароджених — 20—50 тис. МО/мл, для дітей — 100 тис. МО/мл. Можна ввести в носові ходи (по черзі) ватяні турунди, змочені лафероном, на 10—15 хв.
ГРВІ у дорослих: інтраназально по 0,25 мл (100 тис. МО/мл) у носові ходи 6—8 разів у день, підігріти до температури тіла.
Гострий діарейний синдром у новонароджених: параректально щоденні мікроклізми по 100 тис МО 3—7 днів.
Гострі кишкові інфекції в дітей: парентеральне в дозі 10 тис. МО/кг маси тіла 3 рази через 48 г.
Гнійно-септичні стани, перитоніт: внутрішньовенне по 2—4 млн МО/доба, одноразово. Курс — 12—16 млн МО. Можливе ендолімфатичне введення.
Герпетичні інфекції: А. Оперізуючий лишай — щодня 1 млн МО внутрішньом"язково + 2 млн МО в 5 мл фізіологічного розчину підшкірне в декілька точок навколо зони запалення протягом 5—7 днів. Б. Шкірні герпетичні висипання — щоденне внутрішньом"язкове або підшкірне навколо осередку введення з дозі 2 млн МО, можна застосовувати аплікації на герпетичні форми; В. Генітальний герпес — щодня внутрішньом"язково 2 млн МО в сполученні з аплікаціями на область висипань; Г. Герпетичний кератокон"юнктивіт — розчин 1 млн МО в 5 мл фізіологічного розчину закапувати в кон"юнктиву ока по 2—3 краплі через кожні 2 г протягом 7— 10 днів, при поліпшенні капати рідше.
Папиломатоз гортані: внутрішньом"язкове або перифокальне в область гортані введення 100—150 тис МО/кг маси тіла на день протягом 20—25 днів. Курси повторювати з інтервалом 1—1,5 місяця протягом півроку, потім через 2—3 місяця ще півроку. Сполучити з ретиноїдами (А-вітамінотерапія).
Розсіяний склероз: внутрішньом"язково 1 млн МО 2—3 разу в добу 10—15 днів, потім 1 млн МО на тиждень протягом півроку.
Злоякісні пухлини: А. Меланома шкіри — внутрішньом"язкове введення по 3 млн МО в добу, 10 днів, курси повторювати кожні 1,5 місяця протягом півроку, ендолімфатичне введення по 3 млн МО 4 рази через 48 г із наступним введенням по 1 млн МО протягом 4 днів кожний місяць; Б. Рак нирки — внутрішньом'язково по З млн МО на день, 10 днів, повторні курси кожні 3—5 тижнів протягом півроку, потім кожні 1,5—2 місяця протягом року; В. Рак сечового міхура: 5-10 млн МО внутрішньоміхурно, 3—6 інстиляцій, на курс — 30 млн МО. Повторювати кожні 2—3 місяця протягом 1—2 років; Г. Рак яєчника— 5 млн МО внутрішнозбрюшинно під час операції і потім 5 днів — у дренаж. Далі внутрішньом"язково по 3 млн МО 10 днів між курсами хіміотерапії (усього 2 курси лаферона). Загальна доза — 90 млн МО на день протягом 10 днів повторюють кожні 2—3 місяця протягом 1—1,5 років; Д. Рак молочної залози — внутрішньом"язково 3 млн МО на день, 10 днів. Повторні курси кожні 1,5—2 місяця протягом року, потім 2—3 місяця. Чергувати з курсами хіміо- або променевої терапії; Е. Саркома Капоши — по 3 млн МО на день, 10 днів, повторні курси 1 раз на місяць протягом півроку. Лікування сполучать із монохіміотерапією проспідином; Ж. Мієломна хвороба — 3 млн МО на день, 10 днів курсами через 1,5-3 місяця 4-6 разів у рік. Таким чином, можна сказати, що пргі злоякісних новотворах лаферон в основному вводиться курсами по 3 млн МО на день протягом 10 днів, а курси повторюються протягом 1 -2 років.
У останній час з'явилися дані про ефективність лаферона в хворих хронічним урогенітальним хламідіозом.
Протипоказання: тривале застосування лаферона у високих дозах (3 млн МО і більш), прк алергічних захворюваннях і вагітності.
Побічна дія. Спочатку можливий короткочасний озноб, частіше при підвищених дозах препарату. При тривалих курсах іноді відзначається лейко- і тромбоцитопенія. Може розвитися симптомокомплекс, що переходить в синдром підвищеної стомлюваності.
Інтрон А (США) — рекомбінантний альфа-2b-інтерферон. Створений на основі гена інтерферон-альфа-2b, що домінує в людській популяції. У зв'язку з цим до нього не синтезуються що нейтралізують антитіла, що забезпечує його стійкий терапевтичний ефект.
Випускається у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах по 1, 3, 5, 10 або ЗО млн МО; використовується для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом"язкового, внутрішньотканинного та внутрішньоміхурного введення.
Показання. Хронічний гепатит В, С, D (дельта), ларингопапиломатоз, волосатоклітинний лейкоз, хронічний мієлолейкоз, множинна мієлома, неходжкинська лімфома, саркома Капоши, нирковоклітинна карцинома, рак яєчників, злоякісна меланома, поверхневий рак сечового міхура, гостра конділома, грипоподібний мікоз, базальноклітинна карцинома, старечий кератоз.
Дозування. Хронічний гепатит С: по 3 млн МЕ 3 рази на тиждень підшкірно або внутрішньом”язково протягом 3—6 місяців, критерієм є повна нормалізація печінкової АЛТ.
Хронічний гепатит В: по 5 млн МО підшкірно або внутрішньом»язково щодня або 10 млн МО 3 рази на тиждень не менше 16 тижнів. Усього на курс 30—35 млн МО. Критерієм є зниження маркерів НВsАg. При відсутності поліпшення після 3—4 місяців лікування питання про призначення препарату варто переглянути.
Хронічний гепатит D : по 5 млн М0/м2 поверхні тіла підшкірно 3 рази на тиждень або щодня не менше 3—4 місяців.
Ларингопапилломатоз: по 3 млн М0/м2 поверхні тіла підшкірно 3рази на тиждень після хірургічної лазеротерапії протягом 6 місяців і більш.
Волосатоклітинний лейкоз: по 2 млн М0/м2 поверхні тіла підшкірно або внутрішньом"язково 3 рази на тиждень 1—2 місяця.
Хронічний мієлолейкоз: 4—5 млн М0/м2 поверхні тіла підшкірно щодня або 3 рази на тиждень.
Множинна мієлома: 1 млн М0/м2 поверхні тіла підшкірно 3 рази на тиждень, збільшуючи щотижня до максимально стерпної (5—10 млн М0/м2 3 рази на тиждень).
Саркома Капоши: 50 млн М0/м2 поверхні тіла щотижня 5 днів підряд шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв. Після 9-денної перерви курс повторюють. Схема лікування необмежена за часом.
Злоякісна меланома: після хірургічного лікування по 20 млн М0/м2 поверхні тіла внутрішньовенне 5 разів у тиждень протягом 4 тижнів із зниженням дози до 10 млн М0/м2, що вводиться підшкірне 3 рази на т -ждень протягом 48 тижнів. Також у вигляді мегадоз (15 млн М0/м2) застосовується з хіміотерапією 5 разів у тиждень протягом 3 тижнів.
Гострокінцева конділома: вводиться у вигляді ізотонічного розчину (10 млн МО в 1 мл стерильної води для ін'єкцій) — обколюються конділоми в основання 3 рази на тиждень протягом 3 тижнів із попередньою обробкою місця введення спиртовим розчином. Одномоментно обколюють не більш 5 елементів. Максимальна доза на тиждень не повинна перевищувати 15 млн МО.
Базальноклітинна карцинома: застосовується ізотонічний розчин препарату (розведення до концентрaції 10 млн МО в 1 мл стерильної води для ін'єкцій). Ділянки поразки перед введенням препарату обробляють спиртом. У дрібні осередки вводять 1,5 млн МО (0,15 мл розчину) 3 рази на тиждень протягом 3 тижнів; у великі (більш 2 см у діаметрі) — по 0,5 млн МО/см2 поверхні тіла 3 рази на тиждень протягом 3 тижнів.
Поверхнева форма раку сечового міхура: вводиться 100 млн МО інтрона А внутрішньоміхурно 1 раз у тиждень протягом 12 місяців, а потім 1 раз на місяць протягом 1 року.
Лишається ще раз підкреслити, що на відміну від альфа-2а-інтерферонів, про які мова йтиме нижче, препарат інтрон А найбільш показаний для лікування солідних пухлин у зв'язку з його низькою здатністю викликати утворення, що нейтралізують антитіл.
Побічні явища: лихоманка, швидка стомлюваність і головний біль, оборотні та швидко проходячі при перериванні терапії, і, як правило, зв'язані з дозою.
Досвід застосування інтрона А у дітей поки обмежений.
Як і всі препарати інтерферону, інтрон А варто використовувати в першу добу після розведення. Зберігати при температурі +2 — +8 °С.
При застосуванні інтрона А в гематології відзначені позитивні результати при лікуванні рефракторних до загальноприйнятої терапії хворих із множинною мієломою, неходжкинською лімфомою, лімфомою шкіри. При волосатоклітинному лейкозі спостерігалася тривала ремісія в 89-100% хворих. Отримано підбадьорюючі результати по лікуванню хворих з аутоімунною тромбоцитопенічною пурпурой.
Деякі генно-інженерні види лейкоцитарного інтерферону отримані в результаті вбудовування в плазміду бактерій гена "а". Ці препарати, відповідно, позначаються як альфа-2а-інтерферон. До них відносяться наступні.
Реаферон (Росія) — рекомбінантний альфа-2а-інтерферон. Отриманий при культивуванні бактеріального штаму Pseudomonas sp.
Випускається у вигляді ліофілізованого порошку в ампулах по 1 млн МО. Призначений для внутрішньом"язкового, субкон"юнктивального і місцевого застосування.
Дозування. Призначається при вірусних герпетичних поразках— по 1 млн МО 10 разів на курс, при хронічному гепатиті В— 3 млн МО по 10-15 ін'єкцій курсами через 1 місяць, при злоякісних пухлинах (рак сечового міхура, лейкоз і ін.) доза збільшується до 10 млн МО. Препарат вводиться внутрішньом"язково.
Віферон (Росія) — рекомбінантний альфа-2а-інтерферон. Випускается у вигляді супозиторій по 250 000 і 500 000 МО. Призначається при важких бактеріальних процесах по 1 млн МО в добу протягом 5 днів (2—З курси), при герпетичній, хламідійній і цитомегаловірусній інфекції — по 1 млн МО на день протягом 10 днів, далі 3 рази на тиждень протягом 3—12 місяців.
Реальдірон (реферген) (Литва) — ліофільне висушений препарат людського рекомбінантного альфа-інтерферону, стабілізованого поліглюкіном (реальдірон) або альбуміном (реферген). Випускається в ампулах, що містять 1, 3, 6, 10, 18 млн МО.
Показання ті ж, що і для реаферона.
Роферон А (Швейцарія) — рекомбінантний альфа-2а-інтерферон. При хронічному активному гепатиті В призначається по 4,5 млн МО підшкірно або внутрішньом"язково 3 рази на тиждень протягом 6 місяців, при злоякісних процесах (рак нирки, Т-клітинна лімфома шкіри) мінімальна доза складає 3 млн МО і поступово збільшується до мегадоз (18—36 млн МО в добу). Курс лікування продовжується мінімум 10—12 тижнів.
Віаферон (Україна) — відноситься до альфа-інтерферонів.
Випускається в ампулах по 1 млн МО і у флаконах по 1, 2 і 3 млн МО. Розчиняють у ізотонічному розчині NаСl із розрахунку 1 млн МО в 1 мл. Застосовується у вигляді ін'єкцій — внутрішньом"язкових, субкон"юнктивальних і інтраназально.
Показання: ГРВІ, герпетичні поразки шкіри, слизових оболонок геніталіїв і внутрішніх органів, вірусні і хламідійні поразки шкіри, слизових оболонок порожнини рота, зовнішніх статевих органів, гострі і персистуючі гепатити, цитомегаловірусна інфекція, онкологічні захворювання: ювенільні папіломи гортані, генітальні бородавки, солідні пухлини (рак легенів, нирки), хронічний мієлолейкоз і волосатоклітинний лейкоз, гострий лейкоз.
Бета-інтерферони. Синтезуються фібробластами, характеризуються наступними ефектами:
1. Активацією Т-лімфоцитів із посиленням синтезу ними гама-інтерферону;
2. Стимуляцією синтезу клітинами мікроглії і макрофагами ПНФ-альфа і ІL-1.
Відомі наступні види бета-інтерферону:
Ферон (Японія) — природний бета-інтерферон людини. Випускається у флаконах по 1 і 3 млн. МО. Застосовується при вірусних пневмоніях, гепатиті В та герпетичній інфекції, апробований на ВІЛ-інфікованих із гарними результатами.
Фрон (Італія) — природний людський бета-інтерферон. Отриманий за допомогою суперіндукції людських фібробластів стимуляцією Роlу ІС у присутності інгібіторів обмінних процесів. Потім препарат піддають обчищенню і концентрують.
Випускається у флаконах по 1 і 3 млн МО, а також у вигляді мазі по 5 г.
Показання: призначається при поразці вірусами герпесу (зокрема генитальні конділоми), хронічному гепатиті В, С (ні А ні В), пухлині шийки матки, лейкозі.
Дозування. При герпетичних процесах по 2 млн МО протягом 10 днів; при гепатитах — по 8-10 млн МО тричі на день, тривалість курсу до 6 місяців.
Протипоказання: хронічний гепатит із прогресуючим некомпенсованим цирозом печінки.
Проведено клінічні дослідження з порівняльного ефекту препаратів бета-інтерферону в клініці розсіяного склерозу, де вони вважаються ефективним засобом лікування в зв'язку з їхньою здатністю підсилювати проліферацію клітин мікроглії. Був доведений істотний позитивний вплив препаратів Betaseron і Rebif, ефективність препарату Anovex виявилася обмеженою.
Особливу увагу привертають гама-інтерферони— імунні, продукуються Т-лімфоцитами (зокрема Т-лімфоцитами-хелперами І-типу). Ці препарати підвищують експресію молекул HLA класу II на клітинах мікроглії і макрофагах, унаслідок чого посилюється їхня здатність до презентації антигенів. З цим зв'язується позитивний ефект гама-інтерферонів при запальних процесах.
Відомі одиничні препарати рекомбінантного гама-інтерферону.
Імукін (Германія) відрізняється велікою активністю в порівнянні з альфа- і бета-інтерферонами. Призначається практично при всіх захворюваннях вірусної етіології, при злоякісних процесах, алергії (знижує синтез IgЕ), важких бактеріальних інфекціях. Випускається в ампулах по 3 млн МО.
Інтерферонлаген (Литва) — людський рекомбінантний гама-інтерферон. Випускається в ампулах по 1 і З млн МО.
Показання: ревматоїдний артрит і системний червоний вівчак.
Протипоказання: алергічні реакції. Не рекомендується вагітним і матерям , що годують.
Побічна дія — грипоподібний синдром, для зменшення якого доцільний прийом парацетамолу.
У клінічній практиці дуже добре себе зарекомендував лейкінферон (Росія) — найбільш ефективний препарат із групи інтерферонів у випадках гнійно-септичних ускладнень. Це цитокін, що включає інтерлейкіни, а-інтерферон і фактор некрозу пухлин.
Призначається по 10000 МО внутрішньом"язково 2 рази на день мінімум 10 днів. Проявляючи протиінфекційну та імуномодуюючу дію внаслідок активації синтезу цитокінів (у тому числі інтерферонів) Т-лімфоцитами, лейкінферон сприяє швидкій нормалізації клініко-лабораторних показників, прискорює видужання, сприяє нормалізації імунограми. Відзначено високу ефективність препарату при цілому ряді злоякісних новотворів.
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 725; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!