Антигипоксическое действие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF)
Нейротрофиныявляются важнейшими регуляторными белками, обеспечивающими основные процессы жизнедеятельности человека и животных. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF, brain-derivedneurotrophicfactor) – это один из ключевых представителей семейства нейротрофинов, функции которого в основном связаны с работой центральной нервной системы (ЦНС).BDNFобладает способностью контролировать уровень метаболизма клетки в условиях сниженного уровня содержания кислорода (Сахарнова и др., 2012, Сахарнова, 2014).
BDNF связывается с двумя типами мембранных рецепторов: низкоафинным рецептором к NGF (low-affinitynervegrowthfactorreceptor, LNGFR), или p75, и высокоаффиннымтирозинкиназным рецепторомB-TrkB (Сахарнова и др., 2012).
BDNF секретируется в качестве своего гликозилированного предшественника (24-30 кДа), который протеолитически расщепляется для получения зрелой формы (13 кДа). До недавнего времени зрелые нейротрофины считались единственным функционально активным типом, но новые свидетельства показывают, что пронейтрофины обладают высоким сродством для p75 рецепторов. Связавшись с p75, комплекс про-BDNF:p75 связывается с другим структурно несвязанным рецептором, сортилином, чтобы образовать комплекс ко-рецепторов, стимулирующий проапоптическиесигнальные пути (Markhametal., 2014).
BDNFобеспечиваетрост и развитие головного мозга в эмбриогенезе,способствует росту, дифференциации и выживанию нервных клеток.Нарушение работы ключевогонейротрофина, следовательно, можетпривести к негативным изменениямв отношении синаптической передачи, роста и развития мозга. Это, в свою очередь, может стать причиной развития целого ряда нейродегенеративных заболеваний. BDNF взаимодействует с возбуждающими глутаматэргическими и тормозящими GABA-эргическими системами посредством тирозинкиназногорецептора, оказывая нейротрофическое воздействие в зависимости от нейрональной активности(Сахарнова, 2014, Markhametal., 2014).
|
|
|
Как в норме, так и в условиях гипоксии действие BDNF опосредовано взаимодействием с тирозинкиназным рецептором В (TrkB) и запуском основныхсигнальных метаболических каскадов, важным компонентом которых является цАМФ-зависимый транскрипционный фактор (СREB). Показано, что CREB способствует выживанию нейронов в центральной нервной системе путем активации антиапоптотической экспрессии генов на ранних стадиях постнатального развития.Нейротрофический фактор головного мозга является компонентом эндогенной антигипоксической системы защиты клеток мозга в постнатальном периоде, способствует повышению выживаемости нейронов и сохранению функциональности нейронных сетей как в условиях гипоксии/реоксигенации, так ив отдаленном постгипоксическом периоде.Применение блокатора тирозинкиназных рецепторов В k252а нивелирует положительные эффекты BDNF при действии гипоксии (Сахарнова, 2014).
|
|
|
По данным Т. Сахарновой (2014), показано, что превентивное применение BDNF предупреждало резкое снижение активности нейронов при гипоксии in vitro, сохраняя сетевую пачечную активностькультур диссоциированных клеток гиппокампа на минимальном функциональномуровне во время гипоксии с дальнейшим быстрым восстановлением в реоксигенационном периоде без последующей массивной гибели нейронов. Антигипоксическое защитное действие BDNF зависело от активности тирозинкиназных рецепторов В.Invivo было установлено, что превентивное применение нейротрофического фактора повышало устойчивость особей к условиям гипоксиинаравне с эффектом известного препарата антигипоксического действия Реамберина.
Таким образом, нейротрофический фактор головного мозга обладает выраженными антигипоксическим свойствами вследствие повышения эффективности синаптической передачи импульсов по нейронным сетям, опосредованной взаимодействием с TrkB рецептором. Предполагается, что в дальнейшем применение BDNF в качестве лекарственногосредства может свести к минимуму возможность развития побочных эффектов придействии гипоксии и обеспечить восстановление нейронных сетей в постгипоксическом периоде(Сахарнова, 2014).
|
|
|
Заключение
Ответная реакция организма на гипоксию, первично реализующаяся через активацию МФК II на субклеточном, митохондриальномуровне, способствует инициации каскада сукцинатзависимых взаимодействующих регуляторных механизмов, формирующихся как на клеточном, так и системном уровнях и контролирующих поддержание метаболического гомеостаза организма. Таким образом, митохондриальная дыхательная цепь через сигнальные молекулы вовлечена не только в систему внутриклеточной, но и трансмембранной и межклеточной сигнализации, а сами митохондрии функционируют, как активные сигнальные органеллы и играют ключевую роль в важнейших регуляторных физиологических процессах.
Таким образом, изучение изменений биоэнергетических процессов, происходящих в митохондриях и имеющих место при целом ряде патологий, сопряженных с гипоксическим воздействием на клетки организма, позволит найти эффективные методы борьбы с этими заболеваниями и негативными эффектами, являющимися их следствием. Исследование антигипоксического действия нейротрофического фактора головного мозга остается актуальным в этом отношении.
|
|
|
Цитированная литература
1. Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Д. и др. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах. Т. 2. М. – Ижевск: Регулярная и хаотическая динамика, Институт компьютерных исследований, 2013. С. 1738.
2. Боголепов Н. Н. Ультраструктура мозга при гипоксии. М.: Медицина, 1979. С. 168.
3. Лукьянова Л. Д. Сигнальная роль митохондрийпри адаптации к гипоксии// Фізіологічний журнал. 2013. Т. 59, № 6. С. 141-154.
4. Сахарнова Т. А. Нейротропное и антигипоксическое действие нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) invivoи invitro. Автореф. дис. … канд. биол. наук: 03.03.01. Санкт-Петербург, 2014. 21 с.
5. Сахарнова Т. А., Ведунова М. В., Мухина И. В. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его роль в функционировании центральной нервной системы // Нейрохимия. 2012. Т. 19, № 4. С. 269–277.
6. Agani F. H., Pichiule P.,Chavez J. С., LaManna J. C.Inhibitors of mitochondrial complex I attenuate the accumulation of hypoxia-inducible factor-1 during hypoxia in Hep3B cells // Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology. 2002. V. 132, № 1. P. 107–109.
7. Cheng A., Hou Y., Mattson M. P. Mitochondria and neuroplasticity // ASN Neuro. 2010. V. 2, № 5. P. 243-256.
8. Correa P. R., Kruglov E. A., Thompson M. et al. Succinate is a paracrine signal for liver damage // Journal of Hepatology. 2007. V. 47, № 2. P. 262–269.
9. Crofts A. R. The cytochrome bc1 complex: function in the context of structure // Annual Review of Physiology. 2004. V. 66. P. 689-733.
10. Hakak Y., Lehmann-Bruinsma K., Phillips S. et al. The role of the GPR91 ligand succinate in hematopoiesis // Journal of Leukocyte Biology. 2009. V. 85, № 5. P. 837-843.
11. Horsefield R., Iwata S., Byrne B.Complex II from a structural perspective // Current Protein & Peptide Science. 2004. V. 5, № 2. P. 107-118.
12. Kim J. W., Tchernyshyov I., Semenza G. L., Dang C. V.HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: A metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia // Cell Metabolism. 2006. V. 3, № 3. P. 177-185.
13. Kushnir M. M., Komaromy-HillerG., Shushan B. et al. Analysis of Dicarboxylic Acids by Tandem Mass Spectrometry. High-Throughput Quantitative Measurement of Methylmalonic Acid in Serum, Plasma, and Urine // Clinical Chemistry. 2001. V. 47, № 11. P. 1993-2002.
14. Lukyanova L. D., Kirova Y. I. Mitochondria-controlledsignalingmechanismsofbrainprotectioninhypoxia// Frontiers in Neuroscience. 2015. V. 9, № 320. P. 1-15.
15. MarkhamA., Bains R., Franklin P., Spedding M. Changes in mitochondrialfunction are pivotal inneurodegenerative andpsychiatric disorders:How important is BDNF? // British Journal ofPharmacology. 2014. V. 171, № 8. P. 2206–2229.
16. Menna-Barreto R.F., Castro S.L. The double-edged sword in pathogenic trypanosomatids: the pivotal role of mitochondria in oxidative stress and bioenergetics // B. Med Research International. 2014. V. 2014. Р. 14.
17. Sadagopan N., Li W., Roberds S., Major T. et al. Circulating Succinate is Elevated in Rodent Models of Hypertension and Metabolic Disease // American Journal of Hypertension. 2007. V. 20, № 11. P. 1209-1215.
18. Sadek H. A., Szweda P. A., Szweda L. I.Modulation of mitochondrial complex I activity by reversible Ca2+ and NADH mediated superoxide anion dependent inhibition // Biochemistry. 2004. V. 43, № 26. P. 8494–8502.
19. Sekine T., Miyazaki H., Endou H. Molecular physiology of renal organic anion transporters // American Journal of Physiology - Renal Physiology. 2006. V. 290, № 2. P. 251-261.
20. Semenza G. L. Oxygen-dependent regulation of mitochondrial respiration by hypoxia-inducible factor 1 // Biochemical Journal. 2007. V. 405, № 1. P. 1-9.
21. Vargas S. L., Toma I., Kang J. J., Meer E. J., Peti-Peterdi J. Activation of the succinate receptor GPR91 in macula densa cells causes renin release// J Am SocNephrol. 2009. V. 20, № 5. P. 1002-1011.
22. Weinberg J. M., Venkatachalam M. A., Roeser N. F., Nissim I.Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates // PNAS. 2000. V. 14, № 97. P. 2826-2831.
23. Westermann В. Bioenergetic role of mitochondrial fusion and fission // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 2012. V. 1817, № 10. P. 1833-1838.
24. Yoshikawa S., Muramoto K., Shinzawa-Itoh K. et al. Proton pumping mechanism of bovine heart cytochrome c oxidase // Biochimica et BiophysicaActa (BBA) – Bioenergetics. 2006. V. 1757, № 10. P. 1110–1116.
Дата добавления: 2018-05-12; просмотров: 260; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!