Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm . nx П 10 страница

Индекаинид. Новый препарат — химический дериват новокаинамида, вызывающий типичные для веществ подкласса 1C электрофизиологиче­ские эффекты. Он удлиняет интерва­лы А—Н и Н—V, значительно увели­чивает время внутрижелудочкового проведения без существенного изме­нения желудочковой или предсерд-ной рефрактерности. Для него харак­терен линейный тип фармакокинети-ки с образованием основного метабо­лита деизопропилиндекаинида. Пре­парат вводят внутривенно в дозах 60—100 мг со скоростью 12,5— 15 мкг/(кг-мин) либо внутрь в кап­сулах по 50 мг 3 раза в сутки с по­следующим увеличением дозы до 75—100 мг каждые 8 ч. Индекаини-да гидрохлорид полностью всасывает­ся, метаболизируется в печени; его период полувыведения равен около 9 ч. Клинические исследования пока­зали, что ипдекаинид способствует заметному снижению частоты желу­дочковых аритмий, включая арит-

мии, потенциально летальные. От 63 до 82% больных освобождаются на 80% от ЖЭ, от 60 до 82% больных -на 95% от парных ЖЭ и у 56 — 74% больных исчезают приступы ЖТ. Эти результаты выше по сравнению с эквивалентными курсами лечения хинидином, дизопирамидом, априн-дином, токаинидом [Miura D. et al., 1987]. Степень подавления желудоч­ковых аритмий индекаинидом сопо­ставима с активностью энкаинида и флекаинида [Nestico P. et al., 1987]. Побочные эффекты: головокружение (у 24% больных), онемение губ и языка (у 24%), диплопия (у 12%), головная боль (у 6%), диарея (у 6 %). Проаритмогенное действие вы­является у 5% больных. АД, частота пульса и дыхания не меняются, не нарастают проявления недостаточно­сти кровообращения. В общем, инде-каинид — перспективный препарат для лечения и профилактики тяжело протекающих желудочковых арит­мий.

Этмозин (морицизина гидрохло­рид). Синтезированный в 1964г. Н. В. Кавериной и сотр., этмозин явился первым противоаритмическим средством — производным фенотиа-зина. Препарат хорошо всасывается в желудке и тонком кишечнике; его биодоступность колеблется от 30—40 до 70%, что указывает на достаточно интенсивную инактивацию препара­та при первом прохождении через пе­чень. Биотрансформация этмозина в печени сложна, с образованием боль­шого числа метаболитов, связь кото­рых с противоаритмическими свойст­вами препарата остается неясной [Woosley R. et al., 1987]. После прие­ма внутрь 300 мг этмозина максимум концентрации в плазме достигается в пределах 1—2ч и равняется 4— 6 мг/л. Период полувыведения колеб­лется у здоровых людей от 2,5 до 3,5 ч; через 5 ч уровень препарата в плазме понижается до 0,5—1 мг/л, через 8 ч он в плазме не определяет­ся [Пиотровский В. К. и др., 1983]. У больных с аритмиями период полу­выведения этмозина заметно удлиня-

ется — до 6—13 ч (в среднем — 10 ч) [Woosley R. et al., 1987].

При струйном внутривенном вве­дении 150 мг этмозина фармакокине-тические показатели следующие: пе­риод полураспределения равен в среднем 8,3 мин; период полувыведе­ния— 1,86 ч; противоаритмическое действие начинается раньше 5 мин. Около 92—95% этмозина связывают­ся с белками плазмы. Удаление этмо­зина в основном обеспечивается за счет метаболизма в печени; его кли­ренс приближается к средней вели­чине печеночного кровотока (около 1,5 л/мин). С мочой и калом выводит­ся в неизмененном виде незначитель­ная часть препарата (<1%). Кли­ренс этмозина понижается, а его кон­центрация в плазме возрастает у больных с застойной сердечной недо­статочностью: при осложненном ост­ром инфаркте миокарда клиренс бы­вает в среднем на 30% меньше, чем у больных без нарушений кровообра­щения. Высокое значение клиренса и короткий период полувыведения яв­ляются причиной того, что противо­аритмическое действие этмозина ока­зывается недостаточно длительным при его разовом введении.

Этмозин замедляет Vmax фазы О ПД и ткани предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье без воздействия на уровень потенциала покоя. При этом не меняются процессы актива­ции, инактивации и реактивации быстрых Na каналов мембраны. ЭРП желудочков изменяется несуществен­но, умеренно повышается диастоли-ческий порог возбуждения и замед­ляется проводимость. Этмозин стиму­лирует медленный входящий Са-ток и замедляет идиовентрикулярный ритм, не чувствительный к цезия хлориду [Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al,. 1987; Ruffy R. et al., 1979].

Хотя препарат не оказывает непо­средственного влияния на скорость спонтанной диастолической деполя­ризации в нормальных волокнах Пуркинье, он смещает их пороговый потенциал к более положительному

уровню и тем самым ослабляет авто­матизм. Существенно угнетается анормальный автоматизм в деполя­ризованных волокнах Пуркинье, а также подавляются задержанные постдеполяризации в инфарцирован-ных мышечных волокнах. ПД клеток с физиологическим медленным элек­трическим ответом мало чувствитель­ны к этмозину [Dangman К., Hoff-man В., 1983; Rosen M., Wit A., 1983; Dorian P. et al., 1986]. Как показали электрофизиологическпе исследова­ния X. X. Шугушева, Л. В. Розен-штрауха (1982), введение больным внутривенно этмозина в дозе 2 мг/кг (не больше 150 мг) сопровождается угнетением внутрипредсердного про­ведения без изменения продолжи­тельности ЭРП и ФРП мышцы пред­сердий, небольшим удлинением ин­тервала А—Н при устойчивости ЭРП и ФРП АВ узла, расширением QRS, увеличением интервала Н—V; ЭРП желудочков, по-видимому, меняется мало [Mann D. et al., 1984; Smet-nev A. et al., 1987; Wyndham C. cL al., 1987]. При нормальной функции СА узла этмозин не оказывает на него тормозящего влияния. У больных с дисфункциями СА узла этмозин иногда нарушает СА проведение до развития СА блокады II степени [Сметнев А. С., Шугушев X. X., 1985]. При синдроме WPW происходит уг­нетение проводимости в ДП в антеро-градном и, особенно, г. ретроградном направлении [Чазов Е. И. и др., 1984]. Этмозину присущи умеренные коро-нарорасширяющий, спазмолитиче­ский, противогистаминный и слабый М-холинолитический эффекты. Пре­парату не свойственно местноанесте-зирующее действие. Его воздействие на сократимость миокарда и уровень АД весьма невелико. Даже у больных со сниженной ФВ не происходит дальнейшее понижение сократитель­ной функции, что согласуется с ре­зультатами изучения этмозина in vit­ro (усиление медленного входящего тока, положительный инотропный эффект) [Pratt С. et al., 1984, 1987; Urthaler F. et al.. 1986].

Начальная доза этмозина ые долж­на быть ниже 600 мг в день (за ред­ким исключением). Внутривенно вво­дят 6 мл 2,5% раствора (150 мг) раз веденных в 14 мл изотонического раствора натрия хлорида, в течение 4—5 мин (осторожно при остром ин­фаркте миокарда). Для внутримы­шечной инъекции такое же количе­ство этмозина разводят в 2—4 мл 0,5% раствора новокаина. Этмозин тщательно изучался многими отече­ственными и зарубежными исследо­вательскими группами, которые при­шли к единому заключению об его эффективности в лечении как надже-лудочковых, так и желудочковых аритмий [Сметнев А. С. и др., 1982, 1987; Каверина Н. А. и др., 1984; Ро-зенштраух Л. В. и др., 1984, 1990; Singh В. et al., 1984; Miura D. et al., 1986; Evans V. et al., 1987].

Побочные реакции при лечении эт-мозином встречаются у 11,5—15% больных. Это желудочно-кишечные расстройства (давление и болезнен­ность в эпигастрии, тошнота, рвота); неврологические изменения (голово­кружение, чувство жара в голове, онемение губ и кончика языка, ухуд­шение зрения; все отклонения исче­зают через 3—5 мин после окончания внутривенной инъекции); сердечно­сосудистые дисфункции (СА блока­да, нерезкая артериальная гипотен-зия). В общем, этмозин хорошо пере­носится больными, в том числе и ли­цами пожилого возраста. Препарат противопоказан при СССУ, наруше­ниях внутрижелудочковой проводи­мости, повреждениях печени. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Этмозин не по­вышает концентрации дигоксина в плазме у больных с нормальной фун­кцией почек [Kennedy H. et al., 1986]. Проаритмогенное действие этмозина проявляется в 2 % случаев его приме­нения [Morganroth J. et al., 1987].

Этацизин. Этот диэтиламиновый аналог этмозина был создан в Инсти­туте фармакологии АМН СССР в ре­зультате широких исследований про­изводных фенотиазина [Лысковцев

В. В. и др., 1979; Каверина Б. В. и др., 1984]. Подобно этмозину, этаци-зин замедляет V_max фазы О ПД в предсердных, желудочковых волок­нах, волокнах Пуркинье и в ДП. К тому же этацизин угнетает процесс восстановления быстрых Na каналов мембраны. Заметно тормозится ско­рость проведения в различных сер­дечных тканях, однако длительность ПД и ЭРП меняется мало. В отличие от этмозина, этацизин частично тор­мозит и медленный входящий Са-ток. Все же интенсивность и длитель­ность противоаритмического дейст­вия этацизина, как и этмозина, кор­релируют с его способностью угне­тать быстрый Na-ток [Розенштраух Л. В., 1985; Rosenshtraukh L. et al., 1986; Urthaler F. et al., 1986]. В опы­тах на собаках было показано, что этацизин слабо воздействует на сину­совый ритм, удлиняет интервалы Р— А, А—Н, Н—V. У больных, прини­мающих этацизин, возрастает интер­вал Р—R, расширяется комплекс QRS (в зависимости от дозы препа­рата). Интервал Q—Т остается неиз­менным, как и частота сердечных со­кращений, АД. Присущий этацизину отрицательный инотропный эффект не приводит к появлению клиниче­ских признаков недостаточности сердца [Кузьмина М. М. и др., 1988]. Ваголитическое действие выражено у этацизина сильнее, чем у этмозина [Розенштраух Л. В. и др., 1987].

Этацизин — весьма активное лечеб­ное и профилактическое средство при желудочковых аритмиях [Кукес В. Г. и др., 1987; Сметнев А. С., 1987]. На большинстве моделей арит­мии он превосходит этмозин в 2 раза по силе действия и в 5 раз — по его продолжительности [Каверина Н. В. и др., 1984]. При однократном приеме больным 50 мг препарата противо-аритмический эффект отмечается в среднем через 1,6 ч; его длитель­ность составляет 4,8 ч, что указывает на достаточно быстрое всасывание препарата. Если дозу повышают до 100 мг, то подавление аритмии начи­нается через 1,4 ч и затягивается до

7,2 ч. Дальнейшее увеличение разо­вой дозы этацизина до 150 мг прояв­ляется уже через 1,1 ч и длится в среднем 8,5 ч. Пик концентрации препарата в плазме (при дозах 100— 150 мг) достигается между 110 и 120 мин; она колеблется от 0,3 до 0,45 мкг/л. Минимальная терапевти­ческая концентрация этацизина в среднем равняется 0,073 мкг/л [Ro-senshtraukh L. et al., 1986]. Ежеднев­ный прием отацизина в дозе 100— 150 мг способствует значительному и устойчивому понижению количества одиночных, парных ЖЭ и приступов неустойчивой ЖТ у больных ИБС и другими заболеваниями сердца. Кро­ме того, этацизин подавляет присту­пы АВ реципрокной тахикардии у больных с синдромом WPW.

Необходимо коснуться вопроса о внутривенном введении этацизина. Литература пока бедна сведениями на этот счет. Опыт нашей клиники показывает, что струйное введение препарата в дозе 50 мг может ослож­няться развитием внутрипредсерд-ной и внутрижелудочковой блокады, усилением ЖТ и возникновением ФЖ, особенно у больных, перенес­ших инфаркт миокарда. Внутривенно струйно (медленно!) лучше вводить дозу порядка 25—35 мг (<1 мг/кг) [Шугушев X. X. и др., 1984; Шубик Ю. В., 1988]. Между тем внутривен­ное капельное вливание этацизина (50 мг в 150 мл 5% раствора глюко­зы) часто устраняет приступы ЖТ, устойчивой ко многим другим проти-воаритмическим средствам; эта про­цедура обычно проходит без ослож­нений.

Большинство больных, принимаю­щих однократно 100—150 мг этаци­зина, ощущают легкое головокруже­ние, иногда появляется диплопия; побочные реакции обычно исчезают в течение 1—2ч или несколько поз­же. При хроническом лечении такие симптомы появляются сравнительно редко, но удлиняется интервал Р—R и расширяется комплекс QRS; воз­можны и более тяжелые аритмоген-ные эффекты (ЖТ, ФЖ). Препарат

противопоказан больным с блокада­ми в системе Гиса — Пуркинье, кар-диомегалпей.

Аллапинин. Новый препарат, со­зданный в Институте химии расти­тельных веществ Академии наук Уз­бекской ССР, представляет собой гид­робромид лаппаконитина, выделяе­мого из растения Aconitum leucosto-mum [Джахангиров Ф. Н., Садритди-нов Ф. С.. 1985]. При ЭФИ у 11 больных С. Ф. Соколов и соавт. (1988) наблюдали под воздействием аллапинина укорочение ЭРП пред­сердий, АВ узла, системы Гиса — Пуркинье. По мнению цитируемых ис­следователей, это необычно и затруд­няет точное определение места алла­пинина среди препаратов класса I.

В эксперименте аллапинин устра­нял желудочковые аритмии, вызван­ные аконитином, в том числе ФЖ. Он предотвращал развитие желудочко­вых аритмий, связанных с воздейст­вием бария хлорида, а также пони­жал на 70—100% число ЖЭ у собак в поздней аритмической стадии ин­фаркта миокарда (по Харрису). В клинических исследованиях С. Ф. Со­колов и соавт. (1988) тоже отметили высокую эффективность этого препа­рата при желудочковых аритмиях. А. С. Сметнев и соавт. (1987, 1988) сообщили о выраженном лечебном и профилактическом действии аллапи­нина у некоторых больных с парок­сизмами ФП (см. гл. 17). При приеме внутрь аллапинина до еды (по 25— 50 мг 2—3 раза в день) начало его действия проявляется через 1—2 ч, максимальный эффект—через 4—6 ч, продолжительность действия — до 8 ч (без угнетения сократительности миокарда). Одновременное примене­ние других противоаритмических пре­паратов не влияет на фармакокине-тику аллапинина [Аднан Абдалла и др., 1989] Биодоступность аллапини­на — около 39 %. Препарат может вы­зывать побочные реакции: головокру­жение, головную боль, диплопию, атаксию, удлинение интервала Р—R и расширение комплекса QRS. Про­тивопоказания к назначению: СССУ,

АВ и внутрижелудочковые блокады [МазурН. А., 1988].

Пропафенон (ритмонорм, пролеко-фен). Препарат хорошо всасывается, однако его биодоступность составля­ет в среднем только 49 %, что указы­вает на значительный эффект перво­го пассажа в печени. Противоарит-мическое действие пропафенона гид­рохлорида при приеме внутрь прояв­ляется через 30 мин и нарастает к 3 ч; его длительность колеблется у разных больных от 4 ч до 8—10 ч, а иногда до 24 ч, т. е. действие препа­рата может распространяться и на рочное время. Между дневной дозой пропафенона и его средней равновес­ной концентрацией в плазме нет ли­нейной зависимости. Отмечаются большие индивидуальные колебания концентрации пропафенона в плазме, при которой происходит подавление ЖЭ. При приеме внутрь 150 мг пре­парата эффективная концентрация лежит в пределах 0,075—0,336 мкг/л (средняя —0,17 мкг/л); при дозе 300 мг—от 0,177 до 0,668 мкг/л (средняя — 0,41 мкг/л) [Frabetti L. et si ., 1986]. Вслед за внутривенной инъекцией пропафенона подавление аритмии происходит уже на 1-й ми­нуте и сохраняется до 30 мин. Сред­ний период полувыведения пропафе­нона составляет 6 ч с колебаниями от 2,4 до 11,8 ч. Лишь 1% неизме­ненного препарата выделяется с мо­чой, поэтому ослабление функции пе­чени ведет к накоплению препарата в плазме.

Не изменяя потенциала покоя, пропафенон понижает V_max фазы О ПД и его амплитуду в волокнах Пуркинье и сократительных желу­дочковых волокнах. ЭРП желудочков удлиняется не более чем на 10%. Препарат замедляет проведение в АВ узле и в системе Гиса—Пуркинье (интервал Н—V возрастает на 10— 33%), а также в ДП при синдроме WPW. Интервал Q—Т укорачивает­ся. Препарат показан при приеме внутрь прежде всего для лечения же­лудочковых аритмий. Внутривенно пропафенон вводят в дозе 1—2 мг/кг

массы тела. Он подавляет и предот­вращает приступы ЖТ (у 53—64% больных), а также приступы АВ ре-ципрокной ПТ у больных с синдро­мом WPW. Особенно чувствительны к пропафенону аритмий, опосредован­ные адренергическими механизмами (слабое (З-адреноблокирующее дей­ствие). Наблюдается, в частности, урежение частоты пароксизмов ад-ренергической формы ФП [Schlep-рег М., 1987]; в некоторых случаях хронической ФП происходит восста­новление синусового ритма. Побоч­ ные реакции возникают в процессе лечения пропафенояом у 13—17% больных (слабость, головокружение, дезориентирование, ухудшение зре­ния, потеря аппетита, рвота). Рас­ширение комплекса QRS больше, чем на 20%, отчетливое удлинение интервала Р—R, расщепление зубца Р — все это служит указанием к пре­кращению лечения или к снижению дозы. Проаритмические эффекты пропафенона регистрировались у 5,6% больных [Somberg J. et al., 1988]. С осторожностью следует на­значать препарат больным с застой­ной недостаточностью кровообраще­ния. Противопоказания к лечению пропафеноном: АВ блокады II и III степени, СССУ, обструктивные забо­левания легких, печеночный холе-стаз.

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА II

Блокаторы р-адренергических ре­цепторов. В табл. 3 приведены дан­ные о фармакокинетике некоторых наиболее известных р-адреноблокато-ров.

В низких концентрациях пропра-нолол не изменяет электрофизиоло­гические параметры в изолирован­ных волокнах Пуркинье или в мы­шечных волокнах. Однако при высо­ких концентрациях пропранолола в волокнах Пуркинье происходит по­нижение Ушах, амплитуды ПД и уко­рочение его продолжительности за счет фазы 2.

Известно, что во  время острой

Таблица 3 Фармакокинетика некоторых fi -адреноблокаторов при приеме внутрь

Препарат	Дневная доза, 4J1'	Всасыва­ние, %	Эффект первого пас­сажа, %	Еыодо-ступ-ность, %	Период полувы­веде­ния, ч	Гл гделеч'пе с мочой в неизменен­ном виде, %
Пропраиолол	100	90	60	30	2-3	1
Окспренолол	160	90	40	50	1-2	3
Пиндолол	15	90	13	87	3—4	35
Надолол	80	34	0	34	10-12	34
Тимолол	30	90	25	75	2—5	5
Атенолол	200	50	10	50	0—9	40
Алоронолол	400	90	Большой	15	2-3	1
Метопролол	300	90	50	50	3- 4	3
Ацебуталол	300	70	30	50	3-4	18
Соталол	240	80	0	80	7—15	75
Лабеталол	600	90	60	33	2—4	4

ишемии желудочкового миокарда ПД укорачиваются, а проводимость за­медляется. После введения р-адре-ноблокатора время проведения в ишемической зоне еще больше воз­растает, а ПД удлиняются [Singh В.. Nademanee К., 1987; Venditti F. et al., 1987]. Пропранолол и многие другие р-адреноблокаторы уменьшают ско­рость спонтанной диастолической де­поляризации на всех уровнях мем­бранного потенциала, особенно, если автоматизм клеток СА узла и других водителей ритма усилен под воздей­ствием катехоламинов. Острая про-тивоаритмическая активность этих препаратов в основном связана не с хинидиноподобными эффектами, а с присущим им фундаментальным свойством блокировать р-адреперги-ческие рецепторы, т. е. с защитой сердца от избыточных нервно-симпа­тических стимулов. Подтверждением такой концепции служат сравнитель­ные данные о рацемическом (1- и о!-)-пропранололе и его d-изомере. Оба они оказывают равное хиниди-ноподобное действие, но d-изомер в 100 раз слабее блокирует р-адрено-рецепторы и значительно уступает рацемическому пропранололу как

---

Дата добавления: 2019-02-22; просмотров: 153; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!