Различные препараты и их сравнительная характеристика
Введение
Нейрогенная дисфункция нижних мочевых путей (НДНМП) является широко распространенным заболеванием, что значительно ухудшает качество жизни пациента и приводит к огромному медико-экономическому бремени [ 1 ]. В частности, нейрогенная гиперактивность детрузора (НГД) является наиболее частым осложнением неврологических заболеваний, и сопровождается поллакиурией, ноктурией и ургентным недержанием мочи [ 2 ]. Нейрогенная гиперактивность детрузора может привести к нарушению почечной функции в долгосрочной перспективе из-за высокого давления в мочевом пузыре, пузырно-мочеточникового рефлюкса и низкой емкости мочевого пузыря. Действительно, было заявлено, что повышение давления в мочевом пузыре больше 40 см водного столба в течении длительного времени может стать причиной хронической болезни почек вплоть до терминальной почечной недостаточности [ 3]. Это увеличение давления в мочевом пузыре может быть связано как с гиперактивностью мочевого пузыря, так и с детрузорно-сфинктерной диссинергией (ДСД), что может потребовать конкретного лечения. В текущем обзоре будет рассмотрен эффект от внутрипузырной ботулинотерапии для лечения НГД.
Краткая история
Ботулинический нейротоксин был обнаружен и идентифицирован как причина ботулизма в 1895 году Эмилем ван Эрменгемом ( 18 ). В 1988 году Dykstra впервые опубликовал результаты использования трансперинеальных инъекции БТ-A в сфинктер уретры у 11 пациентов с травмой спинного мозга и детрузорно-сфинктерной диссинергией ( 19 ). В 2000-х годах Бриджит Шерч и Манфред Стохэр впервые сообщили об использовании интрадетрузорных инъекций онаботулотоксина А для лечения ндм (что такое НДМ?). В их серии, в которые вошли 21 пациент с НДМ, резистентным к антихолинергическим препаратам из двух учреждений (Цюрих, Швейцария и Мурнау, Германия ), они наблюдали разрешение недержания у 90,5% пациентов и значительное улучшение всех уродинамических параметров через 6 недель после инъекции либо 200 U, либо 300 U онтобулинумтоксина A (BOTOX®, Allergan, Inc., Irvine, CA), и этот эффект сохранялся в течение 36 недель. Выяснилось, что данная терапия приводит к снижению давления в мочевом пузыре, сокращению эпизодов недержания мочи и уменьшении применения антихолинергических препаратов ( 20). В августе 2011 года после двух рандомизированных контрольных исследований, которые включали более 1000 пациентов, FDA одобрили Ботокс ® для лечения НДНМП.
|
|
|
Механизм действия
Ботулинический токсин типа A (БТ-A), используемый сегодня, является одним из семи типов (A, B, C1, D, E, F и G) исходного нейротоксина, продуцируемого бактерией Clostridium botulinum,. Типы A, B, E и редко F могут вызывать ботулизм человека. Все они представляют собой большие белки с молекулярной массой 150 кДа, которые состоят из двух цепей: тяжелой и легкой, соединенных дисульфидной связью . Различия между типами расположены в легких цепях. Инъекция БТ-A в мышцу детрузора оказывает непосредственное влияние на моторную функцию и косвенное влияние на сенсорную регуляцию функции мочевого пузыря.
|
|
|
Чтобы инициировать нормальное мочеиспускание, парасимпатические нервные волокна высвобождают ацетилхолин в нервно-мышечном синапсе, затем ацетилхолин связывается с мускариновыми рецепторами M2 и M3 в мышце детрузора, что приводит к сокращению (4 ).
БТ-A ингибирует экзоцитоз ацетилхолина, самого важного возбуждающего нейротрансмиттера в мочевом пузыре, за счет своей легкой цепи. Проникновение токсина в нервные клетки через эндоцитоз облегчает тяжелая цепь БТ-A. Имея высокое сродство к нервным окончаниям, он тормозит в них образование растворимого вспомогательного рецептора N-этилмалеимид-чувствительного фактора (SNARE), и тем самым препятствует высвобождению нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель. Белки SNARE играют ключевую роль в слиянии синаптических везикул с мембраной нейронных клеток ( 5 ). Когда везикулы не могут прикрепиться к клеточной мембране, ацетилхолин не проникает в синаптическую щель. Конечным результатом является продолжительная хемоденервация (блокада нейромышечной передачи) и, как следствие, выраженное расслабление мышц мочевого пузыря.
|
|
|
Второй эффект интрадетрузорных инъекций БТ-A происходит через афферентный сенсорный путь. Афферентная иннервация мочевого пузыря обычно проводится миелинизированными Aδ-волокнами, которые передают сигналы в более высокие области мозга. Когда эти пути повреждаются, по причине неврологического заболевания, возникает спинальная рефлекторная дуга, состоящая из небольших немиелинизированных С-волокон. Эта непроизвольная рефлекторная дуга приводит к неконтролируемым сокращениям мочевого пузыря и гиперактивности детрузора . Инъекции БТ-A уменьшают количество сенсорных рецепторов в мочевом пузыре. В свою очередь, это может снизить чувствительность аберрантных С-волокон к механической стимуляции ( 6 ).
Различные препараты и их сравнительная характеристика
В настоящее время в России официально зарегистрирован один препарат БТ серотипа А для лечения НДНМП:
|
|
|
Онаботулотоксин А- Ботокс (Allergan, США).
Также проводится мультицентровое рандомизированное клиническое исследования абоботулотоксина А- Диспорт (Ipsen, Франция).
Для лечения гиперактивности мочевого пузыря зарегистрировано 3 препарата:
Лантокс (Lanzhou Institute of Biological Products, Китай),
Онаботулотоксин А- Ботокс (Allergan, США).
абоботулотоксина А- Диспорт (Ipsen, Франция).
В Европе и США зарегистрирован еще один ботулинический токсин типа B (БТ-B): (Римаботулотоксин В - Neurobloc / Myobloc ® , Solstice Neurosciences Inc., Сан-Франциско, США).
Долгое время для ботулинотерапии в урологии в большей степени применялись Ботокс и Диспорт. И за то время они прекрасно себя зарекомендовали. Оба препарата оказались безопасными и эффективными. Исследования, сравнивающие Ботокс и Диспорт у пациентов с НДГ, сейчас встречаются редко. Два токсина не являются взаимозаменяемыми и имеют разные дозы ( 7). Одно небольшое нерандомизированное когортное исследование у 26 пациентов показало, что в случае неудачи лечения при первой инъекции замена Диспорта на Ботокс может быть эффективной ( 8 ). Оба этих препарата Ботокс и Диспорт содержат человеческий альбумин для предотвращения адгезии нейротоксина к стенке флакона или шприца ( 9 ). Из-за этого существует теоретический риск передачи вирусов, но о таких случаях заражения не известно.
Лантокс только на гиперактивность мочевого пузыря Однако, вышеперечисленные препараты не были официально разрешены к применению в урологии в нашей стране, и только препарат БТ-A от Lanzhou Institute for Biological Products, China под торговым названием Лантокс прошел клинические испытания, и теперь официально зарегистрирован и имеет сертификат, позволяющий использовать его в лечении больных с нарушениями акта мочеиспускания, в частности пациентов с нейрогенной детрузорной гиперактивностью и детрузорно-сфинктерной диссенергией.
Однако, в препарате Лантокс, нет человеческого альбумина, но используется желатин животного происхождения, что увеличивает риск развития аллергических реакций и формирования антител на БТ-A. Было показано, что в небольшом проспективном нерандомизированном одноцентровом когортном исследовании (n = 45) этот токсин является менее эффективным по сравнению с Botox ® (Allergan) с увеличением максимальной цистометрической способности 42% по сравнению с 103% ( 10 ).
Образование антител к БТ-А могут способствовать снижению эффективности данной терапии. Поэтому, были проведены исследования для разработки менее иммуногенного типа BTX.
Препарат Xeomin ® рассматривается как менее иммуногенный тип BTX. Во время производства комплексные белки удаляют хроматографией. Поэтому формирование антител к БТ-А наблюдается у меньшего количества пациентов. В III и IV фазы исследований для блефароспазма (n = 300) и цервикальной дистонии (n = 463) случаев образования антител de novo зарегистрировано не было ( 54 ).
В настоящее время Xeomin зарегистрирован только для лечения блефароспазма, спазматического кривошея и спазмов верхней конечности после ишемического повреждения головного мозга. Нет исследований в области урологии.
Кроме того, для дальнейшего изучения иммуногенного потенциала incobotulinumtoxinA ( 54 ) необходимы более длительные исследования для большого числа пациентов .
Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 123; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!