Клиническая фармакология гиполипидемических средств

   Несмотря на прогресс в диагностике и лече­нии, атеросклероз остается необратимым заболеванием. Целями лечения ате­росклероза становятся замедление его развития и профилактика осложнений, что достигается изменениями липидного спектра.

Стабильное снижение уровня холестерина в плазме крови приводит к обратному развитию атеросклероза артерий и уменьшению смертности от сердечнососудистых заболеваний. Липиды в крови человека представлены триглицеридами, фосфолипидами и холестерином и находятся в связанной с белками форме - в составе липопротеинов (ЛП). Существуют также не связанные с белками жирные кислоты.

Все ЛП подразделяют на 4 класса:

• хиломикроны

• ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП)

• ЛП низкой плотности (ЛПНП)

• ЛП высокой плотности (ЛПВП).

 

Нормальные (желательные) показатели липидов представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Нормальные показатели содержания липидов в крови

Фракция липидов	Содержание
	ммоль/л	мг/дл
Общий холестерин ЛПНП ЛПВП Триглицериды	< 5,2 < 3,4 > 0,9 < 2,3	< 200 < 130 > 35 < 200

 

Гиполипидемическая тера­пия особенно актуальна в рамках первичной (при еще не развившемся заболе­вании) либо вторичной профилактики ИБС (у больных ИБС). Содержание липидов в плазме крови зависит от характера питания, массы тела, физичес­кой активности, потребления алкоголя, курения. Оздоровление образа жизни представляется в этом плане очень значимым. При неэффективности к лечению добавляют гиполипидемические средства.

К липиднормализующим средствам относятся: 

 

Ø ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины)

Ø производные фибриковой кислоты (фибраты); никотиновая кислота

Ø секвестранты желчных кислот (анионообменные смолы) 

Ø пробукол

Ø гепарины

Ø эссенциальные фосфолипиды

Ø препараты (пищевые добавки) на основе жира морских рыб.   

 

Из приведенных липиднормализующих средств для коррекции гиперлипидемий используют в основном три класса препаратов: статины, фибраты и препараты никотиновой кислоты.

Выбор класса и конкретного препарата определяется типом гиперлипопротеидемии.

Наиболее убедительные данные о снижении сердечно-сосудистой и общей смертности, частоты коронарных и церебральных катастроф получены при использовании статинов.

Вместе с тем при некоторых формах гиперлипидемий обосновано применение фибратов и никотиновой кислоты.

Клиническая фармакология статинов

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусин­тетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.

Для достижения одинакового эффекта по снижению уровня холестерина требуется применение разных суточных доз следующих лекарственных препаратов:

· флувастатин — 40 мг;

· ловастатин — 20 мг;

· правастатин — 20 мг;

· симвастатин — 10 мг;

· аторвастатин — 5 мг;   

· церивастатин — 0,2 мг.

  Механизм действия: ингибируют редуктазу, угнетают образование ХС.

  Показания: ГХС, ГХС + ГТГ.

Фармакодинамика и механизм действия. Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фер­мента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что при­водит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.

Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:

• улучшение функционирования эндотелия;

• уменьшение процессов окисления ЛПНП;

• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической бляшки;

• ингибирование тромбообразования;

• уменьшение тромбогенного ответа;

• противовоспалительный эффект.

Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холе­стерина ЛПНП на 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, прак­тически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане оцкогенности.

Фармакокинетика. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые яв­ляются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополни­тельной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 2.

Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначе­нии со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.

 

Таблица 2. Фармакокинетические свойства статинов

Основные свойства	Ловастатин	Симвастатин	Права-статин	Флувастатин
Всасывание из желудочно-кишечного тракта, %	30	85	34	95-100
Пресистемная элиминация, %	80-85	60	66	Высокая
Биодоступность, %	<5	<5	10-25	Низкая
Время достижения максимальной концентрации, ч	2-4	1-2	0,7-1,5	0,7-1,5
Связывание с белками крови, %	>95	>95	43-48	98
Т 1/2, час	15	15,6	1-2,5	0,5
Выведение с желчью, %	70	87	50	95

НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1—2% пациентов наблюда­ется повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как прави­ло, не более чем в 3—5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко — миопатией (у 0,1—0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, по­вышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.

Лекарственные взаимодействия. Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.

Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осу­ществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флу­вастатин метаболизируется на 50—80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может при­вести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин — циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин — алпрснолол, диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.

Ловастатин (мевакор) — первый и наиболее широко применяемый препа­рат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лече­ние проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20—45%. Отмечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполипопротеинов В и Е на 10—25% и повышение содержания ЛПВП на 6—15%.

Симвастатин (зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклероти-ческой активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием β-гидроксикислотного ак­тивного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назнача­ют 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20—40%, холестерина ЛПНП на 35—45%, триглицери­дов на 10—20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5—15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный ин­фаркт миокарда) уменьшается на 34%.

Правастатин (липостат) по эффективности близок к ловастатину. Длитель­ное использование препарата приводит к снижению коронарной смертности на 24—51%, риска основных осложнений ИБС на 25—29%.

Флувастатин (лескол) метаболизируется в печени, но в отличие от других статинов его метаболиты неактивны, менее других вызывает поражение мы­шечной ткани. Длительный прием приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП на 26—30%. Для усиления гипохолестеринемического эффекта дозу препарата можно увеличивать или сочетать его с гиполипидемическими сред­ствами любой другой группы. В отличие от других статинов он эффективно повышает в крови больных содержание липопротеина А.

Статины, применяемые в России, представлены в табл.3.

 

---

Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 1244; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!