Препараты на основе моноклональных антител
Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
Реферат
Применение моноклональных антител в терапии рака
Подготовил Малов Всеволод,
студен II курса биотехнологического факультета
МГУ имени Ломоносова
Пущино, 2018
Введение
Онкологические заболевания получили широкую известность на рубеже XXи XXI веков и с тех пор число зарегистрированных больных постоянно растёт. Это может происходить как по причине ухудшения экологической обстановки, так и в результате совершенствования методов диагностики. Злокачественные образования трудно поддаются лечению, а в России ситуация усугубляется также тем, что заболевание часто диагностируется на поздних стадиях – виной тому неутешительное состояние медицины и халатность населения.
Для лечения различных видов рака широко применяется химиотерапия – токсичные препараты, которые особенно сильно воздействуют на интенсивно пролиферирующие клетки, к которым клетки опухоли относятся в первую очередь. Такое лечение является сильно травмирующим для организма, и нередки случаи, когда пациент умирает от побочных эффектов лечения раньше, чем от самой болезни.
Неудивительно, что во всём мире учёные-исследователи веду активный поиск новых методов лечения онкологии. Многие методы находятся на стадии разработки, какие-то проходят испытания, а некоторые уже вводятся в клиническую практику.
|
|
|
Одним из перспективных методов терапии раковых заболеваний является иммунотерапия – применение антител специфичных к антигенам раковых клеток, для активации направленного против последних иммунного ответа. Несмотря на различные проблемы при практическом применении этого метода, уже разработаны и успешно применяются препараты на основе моноклональных антител.
Моноклональные антитела –антитела, принадлежащие одному клону, то есть, потомки одной клетки-предшественницы. Они все специфичны к строго определённому антигену. Способ получения моноклональных антител был открыт в 1975 году и за это открытие в 1984 была выдана Нобелевская премия по физиологии. С тех пор моноклональные антитела нашли широкое применение в медицине, в первую очередь – в лечении различных онкологических заболеваний. На сегодняшний день уже используются препараты на основе антител, и проводится множество исследований, позволяющих надеяться на новые достижения.
Принцип действия
Антитело – белок, специфично связывающийся с антигеном – соединением, вызывающим иммунный ответ. Антитела специфичны определённому антигену, и таких пар антиген-антитело существует огромное количество. Клон антител является идентичной группой клеток и, соответственно, специфичен какому-то одному антигену. В случае, если речь идёт о распознавании чужеродной клетки, антитело связывается с молекулами на её поверхности, что в итоге приводит к уничтожению клетки иммунной системой.
|
|
|
Мишенью такой иммунной реакции возможно сделать и раковые клетки, если выявить на поверхности их мембран группу молекул, способных связывать антитело и характерных именно для клеток опухоли. На практике практически не удаётся обнаружить антигены, встречающиеся на раковых клетках и не встречающиеся на здоровых. Поэтому приходится искать такие антигены, встречаемость которых на раковых клетках значительно выше, чем на здоровых.
Впервые учёными были выделены МАТ (моноклональные антитела) мыши, но у человека они вызывали реакцию отторжения, так как сами являлись чужеродными белками. Для преодоления этой проблемы использовали гуманизацию и химеризацию антител, суть которых состояла в получении рекомбинантных антител, состоящие из участков белков человека и мыши. Доля животных полипептидов могла быть различной, но всегда включала антиген-связывающие участки. На сегодняшний день возможно получение полностью человеческих антител.[2]
|
|
|
Наиболее распространённые пути воздействия
Самым, пожалуй, очевидным способом борьбы с раковыми клетками при помощи моноклональных антител является индукция иммунного ответа, когда антитело, связанное с антигеном, становится мишенью для лейкоцитов (Т, NK). Например, 3F8, мышиный IgG3, который связывается с антигеном GD2, активно продуцируемым некоторыми видами опухолей. Это и другие антитела испытывали для лечения нейробластомы. Имеются и ощутимые побочные эффекты, поскольку данный антиген обнаруживается в небольших количествах на мембранах клеток нервной такни, и терапия может повреждать периферическую нервную систему. [1]
Однако можно обойтись и без их участия. Само по себе связывание антитела с сигнальной молекулой может нарушить работу клетки или запустить механизмы апоптоза. Разработаны препараты, позволяющие связывать многие сигнальные молекулы, в больших количествах присутствующие на поверхности раковых клеток, например фактор роста эндотелия сосудов, блокируемый препаратом Bevacizumab. [4]
Возможно также связать специфичное антитело с токсином или радиоактивным изотопом, что позволяет их адресно доставить и воздействовать только на раковые клетки. Для этого часто используются изотопы индия или иттрия.
|
|
|
Впрочем, одни и те же антитела могут обладать множественной активностью, например, блокировать межклеточные контакты и индуцировать иммунный ответ.
Препараты на основе моноклональных антител
Существуют препараты на основе мышиных антител:
Зевалин (Ibritumomab Tiuxetan, DB00078), мышиный IgG1-каппа, связанный с иттрием-90 или индием-111, радиоактивными изотопами, излучение которых убивает клетку-мишень. Связывается с антигеном CD20, располагающимся на поверхности b-лимфоцитов, как злокачественных, так и нормальных. Популяция нормальных лимфоцитов восстанавливается примерно через полгода.
Bexxar® (I-131 Tositumomab, DB00081), мышиныйIgG2a-лямбда, ассоциированный с иодом-131, и действующий, аналогично предыдущему препарату, на антиген CD20. [3]
Большинство препаратов, разрешённых к продаже, содержат химерные или гуманизированные антитела. Такие молекулы менее иммуногенны, но слабее связываются с антигеном. [3]
Bevacizumab (DB00112) – применяется для терапии метастатического колоректального рака, гуманизированный IgG1, связывает и блокирует фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).[3]
Cetuximab (DB00002), содержит химерные антитела человека и мыши, блокирует эпидермальный фактор роста (EGFR), индуцирует апоптоз раковых клеток. Применяется при различных видах рака, таких как метастатический колоректальный, или плоскоклеточный рак головы и шеи. [3]
Препараты на основе полностью человеческих антител практически не вызывают иммунного ответа, продуцируются трансгенными животными.[3]
Вектибикс (Panitumumab, DB01269) – человеческий IgG2, блокатор EGFRи индуктор апоптоза. Применяется для лечения колоректального рака. [3]
Арзерра® (Ofatumumab, DB06650) – разновидность IgG1, связывает CD20, вызывая лизис опухолевых клеток, применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза.[3]
Литературныеисточники
[1] Engineeringanti-GD2 monoclonalantibodiesforcancerimmunotherapy.Ahmed M et al. FEBS Lett. (2014)
[2] Antibodies in oncology. Pillay V, Gan HK, Skott AM. N Biotechnol 2011 sep 28(5):518-29. Epub 2011 April 5
[3] https://www.drugbank.ca
[4] Breast cancer immunotherapy: monoclonal antibodies and peptide-based vaccines.Mohit E, Hashemi A, Allahyari M.Expert Rev Clin Immunol. 2014 Jul;10(7):927-61. doi: 10.1586/1744666X.2014.916211. Epub 2014 May 28
Дата добавления: 2018-08-07; просмотров: 203; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!