Біологічна активність похідних 1,4-дигідропіридину з флуоровмісними замісниками
Флуоровмісні лікарські препарати з’явилися біля 50 років тому. Фармацевтичні фірми в Японії, ФРН, США та Франції наполегливо працюють над створенням лікарських препаратів, що містять флуор. Дякуючи успіхам хімії флуороорганічних речовин велика кількість флуорованих проміжних продуктів стали доступні та виробляються у промислових масштабах. Це сприяє інтенсивному розвитку хімії флуоровмісних лікарських речовин.
З кінця 1960-х років у лікуванні хвороб, пов’язаних з високим кров’яним тиском і порушеннями в серцево-судинній системі, почались серйозні позитивні зрушення, так як в цей час на фармацевтичному ринку з’явились перші представники блокаторів кальцієвих каналів. Найцікавішими серед них є похідні 1,4-дигідропіридину, особливо найбільш ефективні препарати були синтезовані в 1980-1990-х роках. На сьогоднішній день вони складають великй фармацевтичний блок вазодилаторів і антигіпертензивних засобів [17, 18] .
Похідні 1,4-ДГП володіють кардіоваскулярною, гепатопротекторною, протипухлинною, антимутагенною активністю. Як гіпотензивні засоби із цього класу використовують ніфедіпін (1.1), нітрендипін, ріодипін (форидон) (1.9), нікардипін (1.10) і флуордипін (1.11):
1.9 1.10 1.11
Механізм біодії дигідропіридинів заснований на перекриванні каналів кліткової мембрани, через які із навколишньго середовища клітини (де концентрація йонів кальцію 3·10-3 М) всередині клітини
(концентрація Са2+ = 1·10-7 М) поступають йони кальцію, які викликають різноманітні біореакції, в тому числі скорочення гладеньких м’язів судин. Нормальний зворотній потік відпрацювавших йонів кальцію проти градієнту концентрації забезпечується ферментом кальцій-АТФазою (кальцієвим насосом, який використовує енергію АТФ, отриманої за реакцією: ENE + АТФ → Eng-Ф + АДФ + Е). При порушеннях їх зворотного транспорту із клітини або при дуже інтенсивному їх надходженні всередину її виникає гіпертонія, збільшується навантаження на серцевий м’яз, що може призвести до інфаркту міокарда. Дигідропіридини взаємодіють зі своїми рецепторами (ДГП-рецепторами), які розташовані в безпосередній близькості до кальцієвих каналів і блокують останні. Це призводить до різкого зменшення надходження йонів кальцію в клітину і, таким чином, розслаблення м’язу кров’яної судини, зниження тиску і полегшення роботи серця при ішемічній хворобі та інфарктах [19, 20, 39].
|
|
|
В результаті досліджень, проведених різними авторами, залежності активності похідних 1,4-ДГП від їх структури для ряду модельних систем, у тому числі для гладкої мускулатури стінок судин та серцевого м’яза, вдалося знайти загальні закономірності, які є необхідними для того, щоб похідні 1,4-ДГП виявляли біологічну активність [1, 21]:
|
|
|
1. Необхідна наявність 1,4-дигідропіридинового ядра.
2. Для максимальної активності сполука не повинна містити в першому положенні, тобто біля атому нітрогену 1,4-дигідропіридинового кільця, замісник.
3. Замісники у положеннях 2 або 6 повинні бути низькомолекулярними алкілами, але можлива і заміна алкільної групи на аміно-, ціано- або формільну групи.
4. Оптимальними замісниками у положеннях 3 та 5 є естерні групи, але це можуть бути й інші електронно-акцепторні замісники.
5. У положенні 4 для оптимальної активності має знаходитись арильний залишок. При цьому велике значення має положення замісника у фенільному кільці. Пара-замісники знижують активність, а орто- та мета-замісники підвищують ії.
6. Якщо замісники у 3 та 5 положеннях 1,4-дигідропіридинового кільця різні, положення 4 стає хіральним, внаслідок чого енантіомери виявляють різні, а інколи навіть протилежні властивості.
Також було висунете припущення що, найбільш високою активністю володіють 1,4-ДГП, які містять:
|
|
|
1) карбоксильні групи в положеннях 3,5 (переважно метилові або етилові ефіри карбонових кислот);
2) метильні групи в положеннях 2,6;
3) орто-заміщений арильний залишок в положенні 4 1,4-дигідропіридинового кільця. Синтезовано велику кількість 1,4-ДГП з різними варіаціями замісників, які володіють високою серцево-судинною активністю [1, 23].
Але в подальшому було показано, що наявність цих ознак в молекулі 1,4-ДГП необов’язкова [1, 24].
За останні роки синтезовано ряд флуоровмісних аналогів ніфедипіну та інших похідних 1,4-ДГП, що мають фармакологічну дію.
В наш час накопичена велика кількість даних про вплив заміни атомів гідрогену флуором в молекулах сполук на їх біологічні властивості. Введення атомів флуора не завдає помітних стеричних перепон, які змінюють конформацію молекул, і не викликає труднощів їх взаємодії з активними центрами біосубстрату. Заміщення атомів гідрогену в біологічних системах на флуоровмісні аналоги на певній стадії метаболізму призводить до інгібування процесів життєдіяльності патологічних клітин, призупиняє їх розвиток.
Великі можливості для модифікації властивостей лікарських препаратів з’явились в результаті розроблення зручних методів синтезу ароматичних і гетероциклічних сполук з флуоровмісними замісниками. Визначення їх електронної природи, параметрів гідрофобності відкрило нові шляхи напрямленого синтезу біологічно активних сполук. Введення флуоровмісних замісників в препарати призводить до збільшення їх розчинності в ліпідах, що в багатьох випадках підвищує ефективність лікарських препаратів внаслідок полегшення їх транспорту в організмі, проникнення через мембрани, збільшення їх концентрації в ліпідних ділянках [25, 26].
|
|
|
Атом флуору володіє найбільш близькими до атома гідрогену ковалентним та ван-дер-ваальсовим радіусами – 7,2∙10-2 та 3,7∙10-2 нм; 13,5∙10-2 та 12,1∙10-2 нм відповідно. Ван-дер-ваальсовий радіус флуоровмісного замісника, який найбільш часто зустрічається, групи -CF3 також мало відрізняється від радіусу метильної. Тому введення атомів флуора не створює помітних стеричних перешкоджень, які змінюють конформацію молекул, та не утруднюють їх взаємодію з активними центрами біосубстрату. Значна енергія зв’язку C-F обумовлює виключну хемо- та біостійкість флуорованих сполук. При правильному визначенні місця введення атомів флуора у молекулу, що володіє біологічною активністю, і мало відбивається на її кислотно-основних та інших властивостях, організм не може відрізнити сполуку, яка містить флуор, від її аналога та засвоює його. Великі можливості для модифікації властивостей лікарських препаратів з’явилися у результаті розробки зручних методів синтезу ароматичних та гетероциклічних сполук з флоуровмісними замісниками. Введення флуоровмісних замісників звичайно приводить до збільшення їхньої розчинності у ліпідах, що у багатьох випадках підвищує ефективність лікарських препаратів внаслідок полегшення їхнього транспорту в організмі, проникнення крізь мембрани [27, 28, 39].
Електронна природа замісника – один з важливих факторів, які необхідно враховувати при створенні лікарських препаратів. Введення флуоровмісних замісників дозволяє, досягати необхідних параметрів, що визначають кислотно-основні властивості сполуки: замість нітрогрупи – групи -SO2CHF2 або -SO2CF3, замість атомів галогенів – групи -ОCF3, -ОCF2Н, -SCF3, -SCHF2 або трифлуорометильні групи. Сьогодні синтезовано багато аналогів левоміцетину і висловлено припущення, що для досягнення високої бактерицидної дії необхідна наявність сильного електронноакцепторного замісника в пара-положенні до бокового ланцюга, який дорівнює або перевищує вплив нітрогрупи. Синтез 4-SO2CF3- аналога препарату підтвердив це припущення.
Нещодавно при пошуку більш ефективних антигіпертензивних засобів в низці похідних 1,4-ДГП несподівано було відкрита нова нейропротекторна лікарська речовина цереброкраст (1.12) [22, 29, 30]:
 |
1.12
Цереброкраст (1.12) (2,6-диметил-3,5-біс[(2-пропоксиетокси- карбоніл-4-(2-дифторметоксифеніл)]-1,4-дигідропіридин) володіє високою спорідненістю до ДГП-рецепторів, але основним ефектом його дії є посилення функцій головного мозку. Він проявляє нотропну дію, покращуючи пізнавальні здібності і пам’ять, а також нейропротекторну активність (коректуючи вікові, антигіпоксичні і антиалкогольні порушення в нейронах). Цереброкраст відрізняється від німодипіну та інших відомих похідних дигідропіридину наявністю в структурі дифторометоксигрупи, яка підсилює ліпофільність молекули і церебральну селективність вазодилуючої дії. Виявлено його відносна безпека і добра переносимість.
У групі хворих з каротидним ішемічним інсультом, які лікувалися цереброкрастом, тенденція до прискореного і більш повного регресу неврологічних порушень, а також до поліпшення функціонального відновлення відзначена тільки у 22,5% хворих з початково «м’яким» плином інсульту. У групі хворих зі станом середньої тяжкості виявлена тенденція до нормалізації спонтанної біоелектричної активності мозку під впливом цереброкрасту. При важких формах захворювання переваг лікування цереброкрастом не встановлено, більш того, спостерігається тенденція до уповільнення відновних процесів і погіршення клінічного результату інсульту. Нейрофізіологічне моніторування підтвердило клінічні висновки про наростання негативних впливів цереброкрасту при його введенні тяжкохворим з навантаженням ішемічного інсульту і дозволило пояснити його несприятливі ефекти розвитком синдрому «обкрадання» в зоні ішемічного вогнища за рахунок вираженої вазодилатації в перифокальною області [31, 32, 33].
Форидон (1.9) (ріодипін, 2,6-диметил-3,5-дикарбметокси- 4-(о-дифторметоксифеніл)-1,4-дигідропіридин) за хімічною структурою близький до препаратів фенігідину (ніфедипіну) і SKF-24260, які відомі як ефективні гіпотензивні речовини [34].
Детально вивчена дія форидону на функцію серцево-судинної системи різних видів тварин, вивчено механізм дії препарату і проведені його клінічні дослідження. Під впливом форидону знижується загальний периферійний опір. Опір судин серця і мозку знижується в першу чергу. Форидон (1.7) зменшує прояви гострої ішемії міокарда. За механізмом дії форидон є антагоністом йонів кальцію як в дослідах на цілісних тваринах, так і на ізольованих органах. В клінічній практиці форидон проявляє сприятливий терапевтичний ефект при гіпертонічній, ішемічній хворобі серця, не викликаючи істотних побічних явищ. Можливе використання форидону в комбінаціях з іншими судинорозширюючими засобами [35, 36].
 |
Крім того було вивчено вплив сполук (1.13 а-в), (1.14 а-в) на серцево-судинну систему. Скрінінг проведено за загальноприйнятими методиками на інотропну (ізольований міокард), гіпотензивну та гіпертензивну, антимікробну дію (системний рівень, наркотизовані пацюки) [5, 37].
1.13 1.14
а: 2 – NHSO2CF3, R = CH3;
б: 2 – NHSO2CF3, R = C2H5;
в: 3 – NHSO2CF3, R = C2H5.
Результати наведено в таблиці 1.1.
Таблиця 1.1
Вплив сполук (1.13 а-в), (1.14 а-в) на серцево-судинну систему
| Сполука | Систолічний АТ, % | Діастолічний АТ, % | ЧСС, % | Т, % |
| 1.10 а | -36 | -53 | -16 | -57 |
| 1.10 б | -20 | -19 | +15 | 0 |
| 1.10 в | 0 | 0 | -10 | -10 |
| 1.11 а | -20 | -18 | +14 | 0 |
| 1.11 б | -14 | -21 | +16 | -22 |
| 1.11 в | -7 | -10 | +12 | -15 |
| ніфедипін | -40 | -44 | -13 | -24 |
Знак «+» або «-» біля відносних значень фармакологічних показників вказує на характер їх змін (порівнюючи з контролем) в результаті дії досліджуваних сполук.
Дослідження показують, що всі сполуки проявляють гіпотензивну дію різного ступеня вираженості. Сполука (1.13 в) не проявляє помітної дії на серцево-судинну систему. Інші сполуки проявляють гіпотензивну та негативну інотропну дію різної вираженості: сполуки (1.13 б, в) – помірний; сполуки (1.13, б) та (1.14 а) – виражений ефект.
Характерною особливістю фармакологічного ефекту 2,6-диметил- 3,5-дикарбометокси-4-[2-N,N-біс(трифлуорметил)амінофеніл]-1,4-ДГП є довготривалість та стійкість ефекту (більше 2 годин).
Враховуючи подібність фармакологічного профілю сполук даної групи та еталонного препарату (ніфедипіну) можливе припущення щодо загального механізму їх дії – блокування входу йонів кальцію до клітини. Таким чином 2,6-диметил-3,5-дикарбометокси-4-[2-N,N-біс(трифлуоро- метил)-амінофеніл]-1,4-дигідропіридин подібний до еталонних антагоністів йонів кальцію не лише за фармакологічним профілем, але й за рівнем активності.
Найбільш відоме похідне 1,4-ДГП, що має здатність відкривати кальцієві канали – препарат BAY K 8644 (1.15). BAY K 8644 посилює напругу ізольованої артерії морської свинки. Вказується, що він посилює струм йонів кальцію особливо за умови негативного потенціалу мембран. За силою дії BAY K 8644 відповідає ніфедипіну, але дія його протилежна за напрямком.
 |
Однак за великої концентрації BAY K 8644 діє, як слабкий вазодилятор. Було знайдено, що властивості агоніста кальція має енантіомер (S) (-) BAY K 8644 (1.15 а), (R) (+) BAY K 8644 (1.15 б) є слабким антагоністом [39].
1.15 а 1.15 б
 |
Як уже говорилось, 1,4-ДГП є антагоністами йонів кальцію і володіють серцево-судинною активністю. Деякі з них діють селективно, наприклад, 1.16 найбільш активний як переферійний вазодилатор [1].
1.16
R1 = о- або м-NO2;
R2 = -СН3 або -С2Н5
 |
Відомо, що фуро-[3,4-b]піридини мають позитивну інотропну дію. З метою пошуку нових кардіотонічних засобів в ряду дифуропіридинів синтезовані невідомі раніше сполуки 1.17-1.22 [16].
1.17-1.22
R = 3-Br (1.17), 4-Br (1.18), 2-F (1.19), 4-I (1.20), 4-OCH3 (1.21), 2,4-Cl2 (1.22).
Вплив сполук 1.17-1.22 на силу та частоту серцевих скорочень досліджували в дослідах на ізольованих спонтанно скорочувальних передсердях кролів. Вплив на параметри гемодинаміки досліджували в дослідах на наркотизованих хлоралозою кішках.
Сполука 1.19 з замісником 2-F в арильному кільці викликало збільшення сили скорочень на 75% в концентрації 10-5 моль.
Сполуки 1.17, 1.18 і 1.22 викликали невелику стимуляцію сили скорочень, а сполука 1.18 і 1.21 не змінювали скорочень передсердя.
Таким чином, найбільш активним кардіотонічною сполукою є дифуропіридин 1.19, однак він поступається відомому препарату – строфантину [16].
Із усього вище згаданого, можна зробити висновок, що найбільшою біологічною активністю володіють флуоровмісні похідні
4-феніл-1,4-дигідропіридинів, в яких флуоровмісні групи вводились в орто- або мета- положення бензенового кільця.
РОЗДІЛ 2
Дата добавления: 2018-05-13; просмотров: 371; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!