Аномалии в системе половых хромосом

Стр 1 из 3Следующая ⇒

Министерство образования Республики Беларусь

Белорусский государственный педагогический университет имени Максима Танка

Л.М. Кукушкина

Генетические и клинические особенности детей

С нарушениями психофизического развития

Учебное пособие

Минск 2001

Аннотация

К учебному пособию Л.М. Кукушкиной «Генетические и клинические особенности детей с нарушениями психофизического развития»

В доступной форме излагаются необходимые сведения о генетических причинах возникновения генных и хромосомных болезней. Изложены клинические симптомы наследственных хромосомных и генных болезней; типы наследования моногенных болезней.

Предлагаются практические задания для самостоятельной подготовки студентов.

Адресуется студентам дефектологического факультета.

ВВЕДЕНИЕ

На дефектологическом факультете педагогического университета читается курс «Основы генетики в дефектологии». Существенная роль генетических факторов в происхождении психического недоразвития, сенсорных нарушений, речевых расстройств и отклонений в эмоционально-волевой сфере у детей в настоящее время достаточно аргументирована. Специалисты–дефектологи должны строить свою работу с такими детьми на основе причин, характера и структуры дефекта. В связи с этим, целью курса «Основы генетики в дефектологии» является формирование у студентов знаний о причинах и механизмах формирования отклонений в развитии и разработка методов коррекции с учетом прогноза наследственно обусловленных заболеваний органов слуха, зрения, интеллекта.

В пособии рассматриваются наиболее важные вопросы, которые являются необходимой предпосылкой квалифицированного и эффективного педагогического воздействия на больного ребенка. В содержании темы «Хромосомные болезни человека» рассматриваются генетические особенности и фенотипические признаки синдромов, обусловленных геномными и хромосомными мутациями. В содержании темы «Наследственные генные болезни» раскрываются генетические особенности и фенотипические признаки наследственных генных болезней.

Для эффективной организации самостоятельной работы студентам предлагаются вопросы и практические задания для самоконтроля и самостоятельной подготовки. В заданиях предусмотрена самостоятельная поисковая деятельность студентов в соответствии с современными требованиями к уровню подготовки специалистов. Выполнение таких заданий способствует более глубокому пониманию и прочному усвоению важнейших основ теории.

Таким образом, пособие содержит материалы, которые помогут студентам–дефектологам усвоить объем теоретических знаний, необходимых для определения методов коррекционной работы на основе понимания причин, характера и структуры дефекта.

Настоящее пособие составлено в соответствии с программой данного курса на материале лекций, прочитанных автором в течение ряда лет.

Хромосомные болезни человека

В ядрах соматических клеток человека присутствует диплоидный набор хромосом, содержащий 46 хромосом, т.е. 23 пары. Из них 22 пары – аутосомы и одна пара половых хромосом (XX – у женщин и XY – у мужчин). Совокупность хромосом клетки, характеризующаяся их числом, размером и формой называется кариотипом. Хромосома – это ДНК, связанная с белками гистонами. Благодаря спирализации ДНК и упаковке белками длинная молекула ДНК на стадии метафазы митоза максимально укорачивается. Митотическая хромосома состоит из двух сестринских хроматид и центромеры. В зависимости от расположения центромеры хромосомы морфологически разделяют на метацентрические – центромера расположена посередине хромосомы, субметацентрические – центромера больше смещена к одному из краев и акроцентрические – центромера расположена в теломерном участке хромосомы. В начале семидесятых годов был разработан метод дифференциальной окраски хромосом. Схематическое изображение дифференциальной G–окраски хромосом представлено на рис. 1.

Каждая хромосома человека содержит только ей свойственную последовательность полос, что позволяет точно идентифицировать каждую хромосому. Поперечная исчерченность хромосом есть результат неравномерной конденсации гетеро (высокоспирализованная ДНК) и эухроматина (релансированная ДНК) на протяжении всей длины хромосомы. Хромосомы в метафазе максимально конденсированы.

Хромосомные болезни – группа патологических состояний, обусловленных изменениями в хромосомном наборе. По характеру изменений в наборе хромосом выделяют геномные и хромосомные мутации.

Геномные мутации связаны с нарушением числа хромосом в кариотипе. Могут быть двух видов: полиплоидными и анеуплоидными.

Полиплоидия – изменение числа хромосом в кариотипе, кратное гаплоидному набору (3n, 4n).

Рис. 1. Схематическое изображение дифференциальной G–окраски хромосом

Анеуплоидия (гетероплоидия) – изменение числа хромосом в кариотипе некратно гаплоидному набору. В результате гетероплоидии возникают особи с аномальным числом хромосом: моносомики (2n-1), полисомики, тетрасомики и т.д. Данные по частоте геномных мутаций у человека приведены в таблице 1.

Таблица 1

Нарушения, связанные с различными типами

анеуплоидии у человека (по Айала, 1988)

Хромосомы	Синдромы	Частота среди новорожденных
Аутосомы
Трисомия 21	Дауна	1/700
Трисомия 13	Патау	1/5 000
Трисомия 18	Эдвардса	1/10 000
Половые хромосомы (женские)
ХО, Моносомия	Тернера	1/500
ХХХ, Трисомия	ХХХ-синдром	1/700
Половые хромосомы (мужские)
ХХУ	Клайнфельтера	1/500
ХХУУ	Клайнфельтера	1/500
ХУУ	Дубль У	1/1 000

Механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе (анафаза-I и анафаза-II), в результате чего образуются аномальные гаметы (по количеству хромосом), после оплодотворения которых возникают гетероплоидные зиготы (рис. 2).

Хромосомные мутации (хромосомные перестройки, хромосомные аберрации) приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом.

Известны перестройки разных типов (рис. 3):

1. делеция –выпадение участка хромосомы;

2. дупликация– дважды или многократно повторяющийся набор генов, локализованных в определенном участке хромосомы;

3. инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов;

4. транслокации – межхромосомные перестройки, при которых участок хромосомы перемещается на другое место гомологичной или негомологичной хромосомы.

Рис. 2. Схематическое изображение нерасхождения одной пары хромосом в I мейотическом делении (Н.П. Бочков и др., 1984); А – мейотическое деление I и II; Б – зиготы: 1 – трисомия, 2 – моносомия

Выделяют несколько типов транслокаций:

· реципрокные – взаимный обмен участками негомологичных хромосом;

· нереципрокные (транспозиции) – участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена (рис. 4а,б);

· центрические (робертсоновские) – происходят при слиянии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной мета- или субметацентрической хромосомы (рис.4в,г).

Рис. 3. Схематическое изображение перестроек разного типа

Транслокация 7/14

Транслокация 14/14

Транслокация 14/21

Транслокация 21/22

Рис. 4. Типы транслокаций

Для обозначения хромосомных перестроек разработана специальная номенклатура (табл. 2)

Таблица 2

Номенклатурные символы для обозначения хромосомных перестроек

Делеция	del	Транслокация	t
Дупликация	dup	Реципрокная транслокация	rep
Инверсия	inv	Робертсоновская транслокация	rob

Все символы перестроек помещают перед обозначением измененных хромосом, а перестроенные хромосомы заключают в скобки: 46XXdel(Xq) – женский кариотип с 46 хромосомами и делецией длинного плеча Х-хромосомы.

Аномалии в системе аутосом

В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

болезнь дауна

(трисомия 21; 47,XX(XY)+21)

Диагностика болезни Дауна уже у новорожденного не вызывает затруднений (рис. 5). При болезни Дауна встречается от 9 до 29 соматических аномалий. Чаще при этом синдроме имеются:

· Брахицефальный череп со сглаженным затылком и уплощенным лицом, эпикант;

· Пятна Брушфильда (светлые пятна на радужке);

· Маленькие недоразвитые ушные раковины;

· Увеличенный «складчатый» язык;

· Широкие кисти с короткими пальцами и укороченными искривленными пятыми пальцами (клинодактилия);

· Поперечная борозда на одной или обеих ладонях («обезьянья складка»);

· Расширенные промежутки между 1 и 2-м пальцами стоп.

Рис.5. Симптомы трисомии 21

Интеллектуальный дефект больных углубляется с возрастом. Известно, что примерно у 60% детей с болезнью Дауна имеются разные формы глазной патологии а у 70% обнаруживают тугоухость.

Большое внимание в последние годы уделяется изучению патогенеза синдрома Дауна. В настоящее время предложена объединенная генетическая гипотеза синдрома Дауна и болезни Альцгеймера. В статусе таких больных выявляется преждевременное старение, преобладание дегенеративных сосудистых нарушений, сахарный диабет, катаракта, липофусциноз, амилоидоз, избирательное повреждение холинергических нейронов в базальных ганглиях, склонность к злокачественным новообразованиям, специфические нарушения слуха и другие признаки, а главное – характерные нарушения интеллекта, напоминающие таковые при старческой болезни Альцгеймера.

Использование цитогенетичеcких методов исследования показало, что примерно 80% всех случаев простой трисомии 21 имеет материнское происхождение и около 20% – отцовское. При этом лишь 20% всех случаев «материнского» синдрома Дауна обусловлено нерасхождением хромосом 21-ой пары во втором делении мейоза, а остальные – ошибками первого деления мейоза.

Болезнь дауна транслокационной формы

Транслокационные формы синдрома Дауна наблюдаются в 3-4% случаев. Число хромосом в данном варианте болезни нормальное – 46, так как дополнительная хромосома 21 транслоцирована на аутосомы 13, 14, 15 и 22 (рис.6)

Рис. 6. Транслокация 14/21.

При транслокационном варианте синдрома Дауна один из фенотипически здоровых родителей может быть носителем сбалансированной транслокации. В кариотипе этих родителей имеется по 45 хромосом. Одна хромосома состоит как бы из двух частей и содержит генетический материал недостающей хромосомы (рис.8), поэтому при общем числе хромосом, равном 45, нет утери генетического материала, а перестройка сбалансирована. Примерно в 1/3 всех случаев транслокационный вариант синдрома Дауна имеет наследственный характер. Выявление у кого-либо из родителей сбалансированной транслокации определяет необходимость пренатальной диагностики.

Синдром эдвардса

(трисомия 18; 47, XX(XY)+18 )

При кариологичеком обследовании больных выявляется лишняя хромосома из группы Е (хромосома 18), (рис. 7).

Рис. 7. Симптомы трисомии 18

Фенотипические проявления синдрома Эдвардса довольно характерны:

· Долихоцефальный череп, сдавленный с боков, с низким лбом и широким выступающим затылком;

· Глазные щели узкие; эпикант;

· Нижняя челюсть маленькая, скошена назад (микроретрогнатия);

· Рот маленький, треугольной формы с короткой верхней губой;

· Шея короткая, с крыловидной складкой.

Аномалии опорно-двигательного аппарата:

· Кисти и пальцы короткие, пятые пальцы искривлены, пальцы сжаты в кулак, второй и пятый пальцы расположены сверху и прикрывают прижатые к ладони второй и четвертый пальцы;

· Первый палец стопы короткий и широкий, синдактилия второго и третьего пальцев;

· Форма стопы в виде «качалки».

Почти 95% больных имеют пороки сердца, крупных сосудов, мочеполовой системы, аномалии органов пищеварения. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром патау

(трисомия 13; 47, XX(XY)+13 )

При кариологическом анализе соматических клеток больных выявляется лишняя хромосома из группы D (хромосома 13) (рис. 8).

Клиническая картина типична:

· Микроцефальный череп с низким скошенным лбом и вдавленными височными областями;

· Глазные щели узкие, расположены горизонтально, растояние между ними уменьшено (гипотелоризм), почти всегда встречается глазная патология;

· Ушные раковины расположены низко, маленькие мочки прижаты к голове, завитки неправильной формы;

· Череп с углублениями в теменно-затылочной области, растояние между теменными буграми увеличено;

· Демонстративным признаком синдрома Патау являются «заячья губа» и «волчья пасть». Расщелины могут быть как двусторонними, так и односторонними. Почти всегда расщепление верхней губы сопровождается расщелиной неба.

Рис. 8. Симптомы трисомии 13

Аномалии костно-мышечной системы:

· Полидактилия на верхних и нижних конечностях;

· Второй и четвертый пальцы согнуты, приведены к ладони и перекрыты первым и пятым пальцами ;

· Выявляются дефекты развития практически всех систем и органов;

· Мозг часто не разделен на полушария, гипоплазия лобных долей, мозжечка.

У 50% больных выявляются пороки развития мочевыводящих путей: кистозная почка , гидронефроз, дисплазия почек, у 50% девочек находят удвоение влагалища и двурогую матку с гипоплазией яичников. Прогноз для жизни неблагоприятный.

Синдром «кошачьего крика»

(синдром 5р–)

Наиболее частый из всех синдромов делеции аутосом – синдром делеции короткого плеча хромосомы 5. У больных при кариологическом анализе обнаруживается укорочение короткого плеча одной из хромосом группы В (рис.9)

Рис. 9. Симптомы делеции короткого плеча хромосомы 5

Фенотипичекими признаками синдрома являются:

· Микроцефалия;

· Круглое «лунообразное» лицо в первые годы жизни и узкое лицо в более старшем возрасте;

· Антимонголоидный разрез глаз, эпикант, косоглазие, катаракта, очаги пигментации сетчатки, атрофия зрительных нервов;

· Плоская спинка носа, высокое небо;

· Ушные раковины деформированы;

· Синдактилия пальцев ног, косолапость, мышечная гипотония;

· Своеобразный симптом – плач при рождении, напоминающий крик кошки. Он присутствует у детей первого года жизни. Обусловлен нарушением деятельности центральной нервной системы и изменениями гортани (уменьшение надгортанника, сужение гортани, отечность слизистой оболочки).

Прогноз для жизни зависит от выраженности симптомов. Многие больные доживают до подросткового возраста. Умственная отсталость всегда глубокая. Окончательный диагноз устанавливается в результате исследования кариотипа.

аномалии в системе половых хромосом

Синдром шерешевского-тернера

(моносомия Х; 45, XО )

Для синдрома характерно отсутствие в кариотипе половой Х-хромосомы (рис.10). Частота встречаемости 1:3000, среди девочек, страдающих олигофренией – 1:1500. Частота синдрома возрастает среди низкорослых женщин с недоразвитием вторичных половых признаков и аменореей.

Большинство больных с синдромом Шерешевского–Тернера имеют нормальный или близкий к норме интеллект, но умственная отсталость у них встречается чаще, чем в общей популяции. Интеллектуальные нарушения обычно сочетаются с недоразвитием эмоционально-волевой сферы: больные повышенно внушаемы, несколько некритичны, упрямы, часто эйфоричны.

Диагностика синдрома возможна уже в период новорожденности:

· Девочки рождаются с низкой массой тела и небольшого роста;

· Отмечается отечность кистей и стоп;

· Низкий рост волос на шее, шея короткая с крыловидными складками, идущими от сосцевидных отростков к плечам;

· Характерна чрезмерная подвижность кожи на шее.

Рис. 10. Симптомы моносомии Х-хромосомы.

Отмечаются множественные аномалии развития:

· Эпикант, антимонголоидный разрез глаз;

· Низко расположенные ушные раковины;

· Гипомимия («лицо сфинкса»);

· Микроретрогнатия, высокое небо, аномалии зубов.

· Важными диагностическими признаками являются также врожденные пороки сердца, низкий рост (в 98% случаев), половой инфантилизм с первичной аминореей, часты гипоплазия или гипертрофия ногтевых пластинок, гиперпигментация кожи. Наблюдаются дефекты зрения (22%) и слуха (52%)

Характерны разнообразные скелетные нарушения

· «Щитообразная» широкая грудная клетка;

· Гипоплазия или сращение I и II шейных позвонков;

· Широкие кисти с короткими IV и V пальцами;

· Деформация локтевых и коленных суставов;

· Укороченные III и IV пальцы стоп, синдактилия.

Офтальмологическое обследование выявляет бледность сосков зрительного нерва, микрофтальм, катаракту, сужение артерий глазного дна. Дерматоглифическое исследование выявляет изменение кожных узоров пальцев и ладоней.

Диагноз может быть установлен с помощью цитологического метода исследования полового хроматина и кариологического анализа.

Синдром трисомии

(47, XXX )

Для синдрома характерно наличие в кариотипе дополнительных Х-хромосом. Частота трисомии Х среди новорожденных девочек 1:800. Частота возрастает среди пациенток психиатрических больниц. В период новорожденности и детства редко можно выявить какие-либо фенотипические особенности, имеющие диагностическое значение. Основная психопатологическая особенность синдрома – проявление эмоциональной незрелости и эмоционально-поведенческие нарушения с невротическими и неврозоподобными расстройствами, иногда со склонностью к аутоагрессии. В раннем возрасте характерно выраженное отставание в развитии речи. У женщин с трисомией Х часто наблюдается эндокринный дисбаланс, бесплодие, преждевременный климакс. Могут наблюдаться более сложные полисомии Х: тетрасомия (ХХХХ) и пентасомия (ХХХХХ). Считается, что степень психического недоразвития коррелирует с числом дополнительных Х-хромосом. У женщин с полисомией Х увеличена частота психических заболеваний (шизофрения, эпилепсия, маниакально-депрессивный психоз). Окончательный диагноз устанавливается на основании цитологического обследования щечного эпителия в результате обнаружения полового хроматина в кариотипе.

Синдром клайнфельтера

(47, XXY )

Для синдрома характерно наличие в кариотипе мужчины дополнительной половой Х-хромосомы. Частота синдрома составляет в среднем 1 на 850 новорожденных мужского пола и 1–2.5% у больных олигофренией в степени дебильности. Клинические проявления достаточно вариабельны. Обязательными диагностическими критериями являются гипогенитализм и гипогонадизм. Характерными признаками также являются:

· Высокий рост, высокое стояние таза;

· Евнухоидные пропорции, астеническое телосложение, узкие плечи, удлиненные конечности.

Мышечная система развита слабо. Это особенно четко проявляется в препубертантном и пубертантном возрасте. У взрослых нередко встречаются склонность к ожирению по женскому типу, гинекомастия, слабое подмышечное оволосение, оволосение на лобке по женскому типу. Отмечают недоразвитие вторичных половых признаков с гипоплазией яичек и часто полового члена. При гистологическом исследовании яичек выявляют гиалиноз и фиброз семенных канальцев. При исследовании спермы обнаруживаются олиго- или азооспермия, в пунктате яичка – гиперплазия клеток Лейдига, гиалинизация семенных канатиков, кроме того, характерен высокий уровень фолликулостимулирующего гормона. Мужчины с синдромом Клайнфельтера бесплодны. Частыми являются различные диспластические признаки:

· Брахицефалия;

· Низкий рост волос на затылке, уплощенный затылок;

· Гипертелоризм;

· Эпикант;

· Деформация ушных раковин;

· Выступающие надбровные дуги;

· Аномалии зубов;

· Искривление и укорочение V пальцев.

Болезнь часто сопровождается задержкой психического развития. Диагноз может быть установлен на основании кариологического анализа, обнаружения полового хроматина в щечном эпителии.

Синдром дубль Y

(47, XYY )

Синдром характеризуется наличием в кариотипе дополнительной Y-хромосомы. Наблюдается у мальчиков и мужчин высокого роста. Частота среди новорожденных мальчиков 1:840. Выраженных нарушений фенотипа может не наблюдаться. Примерно у 80% лиц с данным синдромом наблюдаются признаки психического недоразвития в сочетании с нарушениями эмоционально-волевой сферы и поведения. Больные испытывают трудности в социальной адаптации. Многим характерны замедленность и ригидность мышления, речи и моторики, часто снижена способность к самокритике. Наблюдается сочетание умственной отсталости с психопатоподобным поведением, агрессивностью, расторможеностью и извращением влечения. Отмечаются самоуверенность, импульсивность, гиперсексуальность. Окончательный диагноз устанавливается при цитологическом обследовании.

Высказывается предположение, что психопатоподобные формы поведения при наличии несбалансированного кариотипа по половым хромосомам связаны с вторичными изменениями в деятельности нервной системы как следствие нарушений гормональной сферы.

Признанными причинами хромосомных нарушений считаются ионизирующая радиация, тяжелые инфекции и интоксикации, эндокринные нарушения, воздействие химических веществ и общее загрязнение окружающей среды. Большая роль в профилактике хромосомных синдромов принадлежит медико-генетическому консультированию. Окончательный диагноз хромосомного заболевания ставится на основании цитогенетических исследований кариотипа. Ориентировочный диагноз может быть поставлен с помощью экспресс-метода (определение полового хроматина в эпителии слизистой оболочки щеки). Среди диагностических тестов антропометрических методов значительное место занимает дерматоглифика (от греч. derma – кожа glipho – гравирую). Кожные узоры на пальцах и ладонях закладываются с третьего месяца внутриутробной жизни. К концу четвертого месяца их формирование завершается полностью, и в течение всей дальнейшей жизни узоры остаются постоянными. Определение некоторых синдромов с помощью метода дерматоглифики имеет высокую степень достоверности.

1. Трисомия-13 (синдром Патау) –при анализе ладонных узоров наблюдаются дистальные осевые трирадиусы (угол – atd=180’), радиальные петли на четвертом и пятом пальцах рук, увеличение удельного веса дуг в узорах пальцев рук и ног, окончание главной линии А у радиального края ладони, наличие дополнительных узоров на гипотенаре, дуговые или Т-образные узоры на поле большого пальца.

2. Трисомия-18 (синдром Эдвардса) –дуги не менее чем на шести пальцах, а в 80% случаев – на всех пальцах рук и ног. На пятом пальце, а иногда и на всех пальцах отсутствует дистальная сгибательная складка, на поле большого пальца стопы – дуговой узор.

3. Трисомия-21 (синдром Дауна) – дистальное смещение осевого трирадиуса (L atd=81’), ульнарная петля на втором пальце и радиальная на четвертом и пятом пальцах, увеличение удельного веса ульнарных петель на пальцах, отсутствие дистальной сгибательной складки на мизинце, учащение узоров на гипотенаре, снижение общего гребневого счета TRC, непрерывность папиллярных линий.

4. Синдром «кошачьего крика» (46.5р–) –увеличение удельного веса завитков и дуг, уменьшение радиальных петель, наличие промежуточного осевого трирадиуса, горизонтальное направление папиллярных линий, уменьшение общего числа гребневого счета TRC.

5. Синдром Клайнфельтера – наиболее часты увеличения удельного веса дуг, снижение гребневого счета, проксимальное смещение осевого трирадиуса, повышение частоты узора на гипотенаре.

6. Синдром Шерешевского-Тернера – отмечается увеличение удельного веса завитков и уменьшение удельного веса дуг, учащение узора на гипотенаре, вертикальная направленность линий ладоней, снижение частоты узоров на тенаре.

ВОПРОСЫ И ПРАКТИЧЕСКИЕ ЗАДАНИЯ

1. Какие гаметы могут образовываться у человека, если патология нерасхождения по 21 хромосоме наблюдалась: (1) в анафазе I, (2) в анафазе II мейоза?

2. Какое число хромосом будет в гаметах человека, если нерасхождение по двум негомологичным хромосомам произошло: (1) в анафазе I, (2) в анафазе II мейоза?

3. В потомстве каких организмов следует ожидать большего генетического разнообразия: размножающихся вегетативным или половым путем? Почему?

4. Нормальное число хромосом в клетках человека равно 46. Сколько хромосом содержат сперматозоиды, яйцеклетки, полярные тельца?

5. Составить схему гаметогенеза у мужской особи, гомозиготной по гену А (или а), начиная со стадии сперматогонии, имеющего одну пару хромосом.

6. Составить схему гаметогенеза у гетерозиготной мужской особи Ав, начиная со стадии сперматогонии, имеющего одну пару хромосом.

7. Составить схему гаметогенеза у мужской особи, гомозиготной по двум парам генов А (или а) и В (или в), начиная со стадии сперматогонии, имеющего две пары хромосом. Негомологичные хромосомы изобразить различными по форме и величине.

8. Составить схему гаметогенеза мужской дигетерозиготной особи АаВв, начиная со стадии сперматогонии, имеющего две пары хромосом. Негомологичные хромосомы изобразить различными по форме и величине.

9. Сколько аллелей одного гена может содержаться в зрелой половой клетке?

10. Определить количество полового хроматина в соматических клетках женщины, содержащей три половые хромосомы – ХХХ.

11. Определить количество полового хроматина в соматических клетках мужчины, содержащих три половые хромосомы – ХХY.

12. Ребенок с синдромом Дауна имеет 46 хромосом вместо 47, обычно обнаруживаемых при этом заболевании. Исследование его кариотипа показало, что одна из его хромосом (№ 15) длиннее обычной. У матери больного, а также у бабушки по материнской линии (с нормальной конституцией) обнаружены 45 хромосом с удлиненной хромосомой № 15. Чем можно объяснить наблюдаемое в этой семье явление?

13. Мать имеет 45 хромосом, так как одна из 21 пары хромосом транслоцирована на 15 ( т.е. 15/21), отец имеет нормальный кариотип. Какие по генотипу могут образоваться зиготы у этих родителей и какова их дальнейшая судьба?

14. Определить название мутаций в приведенных кариотипах, указать, в каких хромосомах они произошли:

a) 46, XX, 1 pter 22;

b) 46, XY, X q28;

c) 46, XY, t (13; 21);

d) 46, XY, 8 qinv 12/22.

15. Какие из следующих заболеваний не связаны с нарушением мейотического нерасхождения хромосом:

· Синдром Тернера;

· Синдром Дауна;

· Синдром «кошачьего крика»;

· Синдром Патау.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Наследственные генные болезни обусловлены генными мутациями, изменяющими генетический код синтеза белков. Генные мутации возникают, когда последовательность нуклеотидов в ДНК гена изменяется. Существуют два основных класса генных мутаций: замена пар нуклеотидов, когда одна или несколько нуклеотидных пар в ДНК заменяются другими; мутация со сдвигом рамки считывания, обусловленные вставкой или выпадением одного или нескольких нуклеотидов. Замены пар оснований в нуклеотидной последовательности структурного гена часто приводят к замене одной аминокислоты в полипептидной цепи, определяемой одним геном. Мутации со сдвигом рамки считывания сильно изменяют последовательность аминокислот в транслируемом белке.

Нарушение синтеза белка при мутации соответствующего гена приводит к количественному или качественному изменению белка в организме. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Если изменяется белок–фермент, выполняющий каталитическую функцию, то нарушается сложная цепь превращения вещества в организме: ген → фермент → биохимическая реакция → признак.

В биологической литературе такого рода изменения принято называть биохимическими мутациями, в медицинской литературе их называют наследственными дефектами обмена веществ или наследственными энзимопатиями. Функциональная неполноценность ферментной системы ведет к резкому нарушению определенного биохимического процесса или биохимическому блоку. Метаболический блок можно определить по накоплению в организме вещества, которое образуется на стадии, предшествующей этому блоку (схема 1).

Выпадение одного единственного метаболического звена приводит к серьезным вторичным расстройствам обмена веществ и к множественным патологическим изменениям в организме.

Схема 1. Метаболические сдвиги при мутационной блокаде превращения одного вещества (Б) в другое (В)

Степень снижения активности фермента может быть разной как при различных энзимопатиях, так и при данной энзимопатии. Снижение активности фермента или его отсутствие может быть обусловлено разными мутациями, происходящими в разных кодонах гена.

Кроме того, снижение активности фермента может быть связано с мутационным дефектом одного из компонентов ферментной системы. Следовательно, одни и те же биохимические изменения могут быть вызваны аллельными мутациями или мутациями в нескольких неаллельных генах. Таким образом, одна и та же энзимопатия может иметь несколько генетических форм. Это явление получило название генетической гетерогенности.

Широкая генетическая гетерогенность энзимопатии в значительной мере определяет изменчивость их клинических проявлений. Однако только особенностями мутационного гена нельзя объяснить неодинаковое проявление болезни у разных больных. В значительной степени ген проявляется во взаимосвязи с другими генами, вне зависимости от передающихся в семье. Эти гены могут усилить или затормозить проявление основного гена. Они могут изменить феномен наследственной болезни. Основной ген, в свою очередь, влияет на проявление других генов, благодаря чему у больного могут выявляться дополнительные, несвойственные основному заболеванию симптомы.

Таким образом, эффект мутантного гена можно рассматривать, как многоступенчатый процесс, первой ступенью которого является первичный биохимический дефект, второй – вовлечение в процесс других ферментных систем и развитие сложных метаболических расстройств, третий – формирование клинического феномена болезни.

Следует, однако, помнить, что проявление действия гена в целостном организме в определенной степени зависит также от индивидуального состояния ряда функциональных систем и факторов внешней среды, которые могут применять проявление отдельных симптомов болезни. Особенно опасно, если такие факторы оказывают свое действие в самом раннем возрасте, когда мозг ребенка особенно чувствителен к различным биохимическим нарушениям. По количеству затронутых мутацией генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Моногенные болезни обусловлены мутацией в одном гене. Полигенные болезни обусловлены сложным взаимодействием многих генов с факторами среды.

Для наследственных моногенных болезней характерны три типа наследования: аутосомно–рецессивный, аутосомно–доминантный и Х–сцеплен-ный.

Моногенные болезни, наследуемые

по аутосомно–рецессивному типу

Для аутосомно–рецессивного типа наследования характерно:

· Мутантный ген проявляется только у гомозигот по рецессивному гену.

· Если родители гетерозиготны, то вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

· При анализе родословной мутантный ген проявляется не в каждом поколении.

· Вероятность проявления мутантного гена возрастает в родственных браках.

· Частота проявления мутантного гена у лиц женского и мужского пола одинакова.

Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственное заболевание обмена, характеризующееся поражением ЦНС и прогрессирующим, особенно в первые 2–3 года жизни, слабоумием. Фенотипически здоровые родители больного ребенка являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Частота заболевания в Европе в среднем составляет 1: 10 000 новорожденных, распространенность носителей гена в популяции 1: 50. ФКУ наблюдается примерно у 1% умственно отсталых лиц: чем тяжелее в социальном плане контингент обследуемых, тем чаще выявляют заболевание.

Заболевание обусловлено мутацией гена, контролирующего синтез фермента фенилаланингидроксилазы, который обеспечивает превращение поступающего в организм с пищей фенилаланина в тирозин (схема 2).

Нарушение последнего процесса приводит к резкому повышению содержания фенилаланина в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, при этом отмечают дефицит тирозина, что определяет недостаточный синтез катехоламинов, гормона щитовидной железы и меланина, при недостаточном количестве которого наблюдается слабая пигментация кожи и волос. При ФКУ нарушается также обмен триптофана и синтез серотонина, что губительно действует на нормальное функционирование нервной системы. Ген РАН локализован на хромосоме 12q22.

Дети с ФКУ рождаются с полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода осуществляются за счет процессов в организме матери. Возникающие после рождения биохимические нарушения оказывают токсическое воздействие на нервную систему, в результате чего нарушаются процессы миелинизации, развитие и рост мозга.

Нарастание интеллектуального дефекта сочетается с отставанием в физическом развитии, часто с признаками умеренной микроцефалии. Характерен внешний вид больных (блондины со светлой кожей и голубыми глазами) и отдельные диспластические признаки (высокое небо, эпикант, деформация ушных раковин).

При этом отмечают следующие неврологические нарушения: мышечную гипертонию, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксию, нарушения черепно–мозговой иннервации. В более редких случаях имеет место мышечная гипотония; судорожный синдром наблюдается у 20–50% больных.

Схема 2. Схема обмена фенилаланина и тирозина при фенилкетонурии

Уровень интеллектуального развития колеблется от нормы до глубокой идиотии. Прогредиентность динамики слабоумия наиболее выражена в первые 2–3 года жизни. Больные отличаются инертностью, недостаточной целенаправленностью с характерными нарушениями внимания, памяти, недоразвитием гностических функций и пространственных представлений.

Отмечается также выраженное недоразвитие речи и нарушения звукопроизношения. Нарушения речи обычно сопоставимы с глубиной интеллектуального дефекта.

Гомоцистинурияобусловлена отсутствием или снижением активности фермента цистатионинсинтетазы, необходимого для синтеза цистатионина из гомоцистеина и серина. Этот метаболический блок представлен на схеме 3. Ген локализован на хромосоме 21q22.

Схема 3. Обмен метионина при гомоцистинурии

Дефект генетически гетерогенен. Существуют две формы, различающиеся по отношению к витамину В₆: пиридоксинзависимая и пиридоксинрезистентная. Описаны случаи заболевания, вызванные дефицитом других ферментов. Частота заболевания среди новорожденных колеблется от 1:80 000 до 1:180 000. Среди умственно-отсталых частота гомоцистинурии достигает 0.3%. В контингенте умственно отсталых с дефектами зрения – 2.6%.

Клиническая картина полиморфна, но вместе с тем наиболее типичным симптомокомплексом считается сочетание умственной отсталости с дефектами зрения (эктопия хрусталика, катаракта, миопия) и костной системы (удлинение трубчатых костей при укороченном туловище, деформация суставов, вальгусная деформация стоп, крыловидные лопатки). Внешними, наиболее выраженными признаками являются мягкие светлые волосы, голубые радужки, диспропорциональность телосложения с укорочением туловища и удлинением конечностей в сочетании со многими стигмами дизэмбриогенеза (воронкообразная грудная клетка, остеопороз костей и др.). Поражение соединительной ткани, механизм которого еще не ясен, определяет сходство гомоцистинурии с болезнью Марфана. Существует предположение о патогенетической роли в патогенезе гомоцистинурии дефицита меди.

Нервно–психические нарушения при этом заболевании отмечаются в 75% случаев. Описаны легкие (пограничные) и глубокие формы умственной отсталости с инертностью нервных процессов, недостаточной критичностью, расстройством речи. В ряде случаев отмечены двигательные нарушения в виде параличей и парезов. Нарушения речи включают общее недоразвитие, косноязычие, дизартрию.

Биохимическая диагностика направлена на качественное определение цистина и гомоцистина в моче, а также количественное определение метионина и гомоцистина в плазме на аминокислотном анализаторе. С целью ПД определяется активность цистатионинсинтетазы в культуре амниотических клеток. Лечение заключается в диете, бедной метионином. При пиридоксинзависимой форме заболевания эффективна терапия большими дозами витамина В₆.

Галактоземия обусловлена нарушением обмена галактозы. Этот метаболический путь представлен на схеме 4. Ген, контролирующий синтез фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза локализован на хромосоме 9р13. Генная мутация в гене приводит к дефициту фермента и к биохимическому блоку на этапе галактозо-1-фосфат. Биохимический катагенез болезни включает накопление галактозы и галактозо–1–фосфата в разных тканях и в крови. Вторичным эффектом является нарушение использования глюкозы в печени, почках и головном мозге.

гексозо-1-фосфат-уридилтрансфераза

Схема 4. Генетические дефекты ферментов, катализирующих превращение галактозы в глюкозу

В выраженных случаях клинические проявления отмечаются уже с первых дней жизни ребенка в виде расстройств пищеварения и признаков интоксикации (гипотрофия, рвота, понос, отказ от кормления), желтухи с увеличением размеров печени, двусторонней врожденной катаракты. Иногда катаракта возникает несколько позже – на 4–7-й неделе жизни.

При некоторых моносимптомных формах эти проявления выражены нерезко, отмечаются либо умственная отсталость, либо катаракта в сочетании с непереносимостью молока. В более тяжелых случаях наблюдается сложный дефект – сочетание умственной отсталости с нарушением зрения (слепота). При рано начатом лечении диетой дети могут развиваться нормально.

Диагностируют галактоземию с использованием комплекса диагностических средств (в настоящее время создана система ее раннего выявления). Для предупреждения тяжелых нервно–психических отклонений разработана безлактозная диета.

Синдром Ушера. Распространенность синдрома Ушера среди детей с глубокой глухотой составляет от 3 до 10%.

По данным европейского семинара по синдрому Ушера (1997 г.) люди с этим заболевание составляют до 6% всех глухих с рождения и до 50% всех слепоглухих взрослых.

Потеря зрения выявляется обычно в возрасте около 10 лет. Нарушение зрения медленно прогрессирует. Полная слепота может наступить в 50–60 лет. Офтальмологическое обследование обнаруживает типичный медленно прогрессирующий пигментный ретинит. Пигментный ретинит начинается скоплением гранул пигмента на глазном дне, распространяющихся по направлению к периферии. Поля зрения медленно сужаются и параллельно снижается острота зрения. К другим глазным симптомам относятся катаракта, глаукома.

Выявляется врожденная нейросенсорная потеря слуха от умеренной до резко выраженной степени. У больных отмечается атрофия кортиева органа и эпителия внутреннего и наружного желобка в нижней части базального завитка улитки. Дегенеративные изменения в верхнем завитке.

Имеется резкая атрофия спирального узла, его периферических и центральных волокон.

Обнаруживаются дефекты вестибулярной системы, которые выражаются в нарушении равновесия при ходьбе. Нарушение равновесия возможно обусловлено нарушениями лабиринта, а не мозжечковой патологией.

У больных, кроме основных симптомов, выявляются также психозы, агрессивность, периодические депрессии, у 25% - умственная отсталость.

Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на хромосоме 14q.

Сочетание глухоты с пигментным ретинитом впервые было описано А. Графе в 1858 г., а генетическую природу этого синдрома установил С. Ушер в 1914 г. Выявлено, что один из 100 человек является носителем гена синдрома Ушера. У гетерозигот могут быть выявлены отсутствие реакции на вращение, повышение порога темновой адаптации или незначительное снижение зрения.

Своевременное выявление у больных пигментого ретинита и создание адекватных педагогических условий предотвращают стрессовые состояния, связанные у глухого человека с потерей зрения. Методы лечения отсутствуют.

Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 2272; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 3 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!