Гормоны, регулирующие белковый, углеводный и липидный
ОБМЕН: СОМАТОТРОПИН, АДРЕНАЛИН, ТИРОКСИН, ГЛЮКАГОН, ИНСУЛИН,
КОРТИЗОЛ.
(С) д.м.н. Е.И.Кононов
Лекция 3
К гормонам, обладающим выраженным регуляторным эффектом в отношении обмена белков, углеводов и липидов, относятся соматотропный гормон гипофиза, гормоны поджелудочной железы глюкагон и инсулин, гормоны щитовидной железы трииодтиронин (Т3) и тетраиодтиронин (тироксин, Т4), а также гормоны адреналин и кортизол, продуцируемые соответственно мозговым и корковым веществом надпочечников.
3.1. СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН (соматотропин, СТГ, гормон роста)
Соматотропин или гормон роста синтезируется в соматотрофах клетках передней доли гипофиза. По химической природе он представляет собой белок, состоящий из одной полипептидной цепи. В состав цепи входит 191 аминокислотный остаток, молекулярная масса составляет 22.000. Концентрация гормона роста в передней доле гипофиза составляет 515 мг/г, что на несколько порядков выше, чем концентрация остальных гормонов. СТГ обладает выраженной видовой специфичностью, в связи с чем в клетках человека активность проявляет лишь соматотропин, полученный из организма высших приматов. Физиологическая роль гормона состоит в стимуляции роста и контроле дифференцировки клеток различных тканей. Концентрация гормона в крови составляет в норме 46465 пикоМ/л (110нг/мл). Время циркуляции гормона в крови составляет несколько минут.
|
|
|
Выделение соматотропина из гипофиза носит пульсирующий характер в связи с чем его концентрация в крови может изменится на порядок в течение нескольких минут. Интересно, что один из пиков выделения соматотропина приходится на период времени сразу же после засыпания.(Повидимому, отсюда «Кто не спит, тот не растет»). Выделение соматотропина увеличивается при стрессе, при голодании, при употреблении богатой белком пищи, при острой гипогликемии. Выделение соматотропина из клеток гипофиза в кровь контролируется гипоталамусом за счет двух его гормонов: сомато
либерин стимулирует выделение СТГ в кровь, а соматостатин угнетает этот процесс. В свою очередь, под действием соматотропина в печени синтезируется гормон, получивший название ИФР1 (инсулиноподобный фактор роста 1). Этот гормон опосредует ростстимулирующее действие соматотропного гормона.
Увеличение концентрации соматотропина в крови приводит к угнетению выделения соматолиберина гипоталамусом и, следовательно, к снижению продукции соматотропина гипофизом. Увеличение в крови концентрации ИФР1 также тормозит продукцию гипоталамусом соматолиберина, одновременно увеличивая выделение гипоталамусом соматостатина; с помощью этого механизма увеличение концентрации ИФР1 в крови приводит в конечном итоге к снижению поступления соматотропина из гипофиза в кровь. Эти взаимоотношения представлены на нижеследующей схеме:
|
|
|
Уровень секреции соматостатина и соматолиберина гипоталамусом зависит от многих факторов. Так, секреция соматостатина стимулируется гормонами щитовидной железы и вазоактивным интестинальным пептидом, а угнетается ацетилхолином и gаминомасляной кислотой. В свою очередь, секреция соматолиберина увеличивается, например, при воздействии на гипоталамус катехоламинов или же при снижении концентрации глюкозы в клетках гипоталамуса.
Гормон роста чрезвычайно важен для процессов постнатального роста и развития человека, обладая в целом выраженным анаболическим эффектом. Он способен оказывать на клетки как прямое регулирующее действие, так и действие опосредованное, реализуемое, вопервых, за счет контроля синтеза ИФР1, вовторых,за счет взаимодействия его регуляторных эффектов с регуляторными эффектами других гормонов. Так, анаболическое действие андрогенов у гипофизэктомированных животных выражено минимально, введение этим животным соматотропина повышает вызываемую андрогенами задержку азота, а также усиливает рост специфически чувствительных к андрогенам тканей. Механизм действия соматотропного гормона неизвестен.
|
|
|
Обсуждая вопрос о влиянии соматотропина на обменные процессы, в первую очередь следует указать на стимуляцию соматотропином процессов транскрипции и трансляции, что сопровождается увеличением количества РНК и белка в клетках. Одновременно соматотропин стимулирует поглощение клетками различных тканей аминокислот, служащих пластическим материалом для белкового синтеза. У животных, получающих соматотропин, развивается положительный азотистый баланс, сопровождающийся уменьшением выведения с мочой аминокислот, мочевины и креатинина. Под действием соматотропина в тканях молодых животных активируется синтез ДНК, что является отражением стимуляции размножения клеток в растущей ткани.
Соматотропин повышает содержание глюкозы в крови за счет нескольких эффектов. Вопервых, он снижает утилизацию глюкозы периферическими тканями, ингибируя гликолиз; вовторых, ряд авторов считает, что гормон снижает скорость транспорта глюкозы в клетки. В третьих, он стимулирует глюконеогенез в печени и увеличивает содержание гликогена в гепатоцитах. В целом соматотропный гормон за счет снижения утилизации глюкозы в ряде периферических тканей и стимуляции глюконеогенеза обеспечивает необходимый уровень поступления глюкозы в клетки нервной ткани, в том
|
|
|
числе в клетки головного мозга. Следует также отметить, что ИФР1 стимулирует синтез гликозаминогликанов
Соматотропный гормон стимулирует липолиз в жировой ткани, увеличивая тем самым содержание высших жирных кислот в плазме крови и их поступление в клетки периферических тканей, где они служат субстратами окисления. Возможно, именно увеличение поступления высших жирных кислот в клетки периферических тканей и приводит к торможению в них гликолиза за счет ингибирования пируваткиназы. Усиление поступления высших жирных кислот в печень и ускорение их окисления приводят к активации кетогенеза, особенно заметного в условиях инсулиновой недостаточности.
Введение соматотропина вызывает двухфазный эффект: в первую кратковременную фазу в плазме крови понижается содержание глюкозы и падает содержание высших жирных кислот, затем наблюдается продолжительное повышение содержания в крови и глюкозы и высших жирных кислот. Длительное введение соматотропного гормона может привести к развитию сахарного диабета.
Соматотропин, вероятней всего при посредничестве ИРФ1, способствует положительному балансу кальция, магния и фосфата и вызывает задержку натрия, калия и хлора. Положительный баланс Са, Мg и Р, повидимому, связан со способностью соматотропина стимулировать рост длинных трубчатых костей.
Избыточная продукция соматотропного гормона в детском возрасте приводит к гигантизму, одним из признаков которого являются непропорционально длинные конечности. Избыточная продукция соматотропина у взрослых сопровождается развитием акромегалии, для которой характерно непропорциональное увеличение отдельных частей тела. Нарушение функционирования соматотропина приводит к уменьшению роста, т.е. к карликовости, причем «гипофизарные карлики» не страдают нарушением умственного развития.
АДРЕНАЛИН
Хромафинные клетки мозгового вещества надпочечников продуцируют группу биологически активных веществ катехоламинов, к числу которых относятся адреналин, норадреналин и дофамин, играющие важную роль в адаптации организма к острым и хроническим стрессам, в особенности в формировании реакции организма типа «борьба или бегство». В ходе развития этой реакции в организме происходит экстренная мобилизация энергетических ресурсов: ускоряется липолиз в жировой ткани, активируется гликогенез в печени, стимулируется гликогенолиз в мышцах.
Все катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина, причем на долю адреналина приходится примерно 80% катехоламинов, образующихся в мозговом веществе надпочечников. Синтез начинается с превращения тирозина в дигидроксифенилаланин (ДОФА), реакция катализируется ферментом тирозингидроксилазой. Простетической группой фермента является тетрагидробиоптерин.
Фермент тирозингидроксилаза играет важную роль в синтезе катехоламинов, поскольку, вопервых, именно этот фермент лимитирует скорость синтеза в целом, вовторых, он является регуляторным ферментом. Активность тирозингидроксилазы угнетается по конкурентному механизму высокими концентрациями катехоламинов (катехоламины способны связываться с тетрагидроптеридином с образованием неактивного производного); кроме того, активность фермента может регулироваться путем его ковалентной модификации фосфорилирование увеличивает активность фермента. Наконец, длительный стресс сопровождается индукцией фермента.
В ходе следующей реакции ДОФА подвергается декарбоксилированию при участии фермента ДОФАдекарбоксилазы, простетической группой этого фермента служит пиридоксальфосфат. Далее при участии фермента ДОФаминbгидроксилазы ДОФамин превращается в норадреналин:
В ходе окисления в качестве донора электронов (косубстрат реакции) используется аскорбиновая кислота.
В заключительной реакции идет метилирование норадреналина по аминогруппе с превращением его в адреналин, в качестве донора метильной группы используется Sаденозилметионин. Реакция катализируется ферментом фенилэтаноламинNметилтрансферазой (ФNMT):
Синтез ФNMT стимулируется глюкокортикоидными гормонами, проникающими в мозговой слой надпочечников по внутринадпочечниковой портальной системе, которая обеспечивает в мозговом веществе надпочечников в 100 раз большую концентрацию стероидов по сравнению с их концентрацией в крови.
При синтезе адреналина гидроксилирование тирозина и превращение ДОФА в ДОФамин происходят в цитозоле клеток мозгового вещества надпочечников. Затем ДОФамин поступает в гранулы, где он превращается в норадреналин. Большая часть норадреналина покидает гранулы и метилируется в цитозоле в адреналин, последний затем поступает в другую группу гранул, где и сохраняется до высвобождения. В состав хромаффинных гранул наряду с катехоламинами входят АТФ, Са2+ и специальный белок хромогранин.
Под воздействием нервных импульсов, поступающих в мозговое вещество надпочечников по чревному нерву, происходит слияние хромаффинных гранул с плазматической мембраной с выбросом катехоламинов в русло крови. Поступающий в кровяное русло адреналин в виде слабоассоциированного с альбуминами комплекса разносится с током крови в другие органы и ткани.
Продолжительность существования адреналина в русле крови измеряется временем порядка 10 30 секунд; его концентрация в плазме крови в норме не превышает 0,1 мкг/л (менее 0,55 нМ/л). Инактивация адреналина, как и других катехоламинов, может идти или путем их окислительного дезаминирования, или путем Ометилирования. Основными конечными продуктами инактивации адреналина, выделяющимися с мочой, являются метанефрин и ванилинминдальная кислота. Содержание этих соединений резко возрастает в моче при опухоли мозгового вещества надпочечников феохромоцитоме, в связи с чем определение их содержания в моче, в особенности в сочетании с определением содержания адреналина в плазме крови, служит ценным диагностическим тестом для выявления этой патологии.
Адреналин оказывает свое действие на клетки различных органов и тканей через 4 варианта рецепторов: вопервых, это a1 и a2 адренэргические рецепторы, вовторых, b1 и b2адренэргические рецепторы. Адреналин может взаимодействовать с любыми из этих рецепторов, поэтому его действие на ткань, содержащую различные варианты рецепторов, будет зависеть от относительного сродства этих рецепторов к гормону. Норадреналин может взаимодействовать только с aрецепторами.
При связывании гормона с b1 и b2рецепторами идет активация аденилатциклазы, опосредованная взаимодействие активированных рецепторов с Gsбелками, что сопровождается увеличением концентрации цАМФ в клетке. При взаимодействии гормона с a2рецептором при участии Giбелка идет ингибирование аденилатциклазы и снижение концентрации цАМФ в клетке. Наконец, взаимодействие гормона с a1рецептором приводит к увеличению концентрации в клетке ионов Са2+, вероятно связанное с работой инозитолфосфатидного механизма действия гормонов.
В случае действия адреналина через b2рецепторы идет стимуляция расщепления гликогена в печени с выходом глюкозы в кровяное русло, одновременно идет небольшая стимуляция глюконеогенеза в гепатоцитах. В мышцах через b2рецепторы адреналин стимулирует гликогенолиз. Через этот тип рецепторов адреналин повышает секрецию инсулина и глюкагона в поджелудочной железе или секрецию ренина в почках. В тоже время стимуляция липолиза в липоцитах осуществляется адреналином через b1рецепторы. В свою очередь, через взаимодействие с a2рецепторами катехоламины могут ингибировать липолиз, выделение инсулина и выделение ренина.
Адреналину приписывают в основном метаболические эффекты, тогда как норадреналину регуляцию сосудистого тонуса, хотя адреналин также может сильно влиять на состояние тонуса гладкомышечных элементов, причем может наблюдаться как расслабление так и сокращение в зависимости от типа рецепторов, через которые действует в конкретном случае гормон.
Дата добавления: 2015-12-20; просмотров: 37; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!