Метаболизм лпонп и ЛПНП
Основная масса липопротеидов очень низкой плотности или ЛПОНП образуется в печени и участвует в транспорте синтезированных в гепатоцитах липидов к клеткам различных органов или
тканей, т.е. участвует в транспорте эндогенных липидов. Неболь
шая часть ЛПОНП, как мы уже упоминали, образуется в кишечнике,
принимая участие в транспорте экзогенных липидов.
Образование ЛПОНП в гепатоцитах начинается с синтеза апо
протеина В100 на рибосомах, параллельно в гладком эндоплазма
тическом ретикуме идет синтез липидных компонентов ЛПОНП:
триглицеридов, фосфолипидов и холестерола. Комплексы, состоя
щие из апопротеинов и синтезированных липидов, представляющие
собой так называемые насцентные ЛПОНП, поступают в аппарат
Гольджи, где белки подвергаются гликозилированию, а затем пу
тем обратного пиноцитоза поступают в кровяное русло. В русле
крови к насцентным ЛПОНП присоединяются апобелки апоС и апоЕ,
источником которых, вероятно являются липопротеиды других
классов, уже циркулирующие в крови. В результате обогащения
апобелками насцентные ЛПОНП превращаются в зрелые ЛПОНП.
Катаболизм ЛПОНП начинается на поверхности эндотелия ка
пилляров периферических органов и тканей, куда они доставляют
ся током крови. Под действием имеющейся на клетках эндотелия
липопротеидлипазы происходит гидролиз триглицеридов ЛПОНП с
образованием глицерола и высших жирных кислот. Продукты гидро
|
|
лиза поступают в клетки органов и тканей, хотя часть их может
уносится током крови в другие органы. Потеряв в ходе воздейс
твия на них липопротеидлипазы большую часть своих триглицери
дов ЛПОНП превращаются в липопротеиды промежуточной плотности
(ЛППП).
Примерно 50% образовавшихся ЛППП захватываются печенью с помощью имеющихся в гепатоцитах В,Ерецепторов. Эти рецепторы способны избирательно связать липопротеидные частицы, в составе которых имеются апопротеины В или апопротеины Е. К ним, в частности, относятся и ЛППП. После рецепторного захвата ЛПППрецепторные комплексы поступают в гепатоциты, где и расщепляются. Вторая часть ЛППП превращается в русле крови в ЛПНП, что было однозначно доказано с помощью введения в кровь меченых по апоВ ЛПОНП, поскольку введенная метка обнаружива
лась вначале в ЛППП, а затем в ЛПНП. Механизм преобразования ЛППП в ЛПНП окончательно не выяснен. Наиболее вероятным является предположение, согласно которому ЛППП подвергаются в рус
ле крови воздействию еще одного фермента печеночной тригли
церидлипазы (гепариносвобождаемая липаза печени), под дейс
твием которой продолжается гидролиз триглицеридов с снижением
|
|
их содержания в липопротеидной частице в конечном итоге в
среднем до 8%. В результате ЛППП превращаются в ЛПНП. В ходе
преобразования ЛППП в ЛПНП происходят также изменения в апо
протеидном составе липопротеидных частиц: ЛППП практически пол
ностью теряют апоС и апоЕ, которые, повидимому, переносятся
на липопротеидные частицы других классов.
При изучении дальнейшей судьбы были использованы ЛПНП, к
которым была «пришита» меченая «14С «сахароза. Эти исследо
вания показали, что клетки практически всех органов способны
поглощать ЛПНП, причем с наибольшей активностью этот процесс
идет в печени примерно 50% метки было обнаружено в гепатоци
тах. Было также установлено, что до 80% меченых ЛПНП в течение
суток покидают русло крови.
При утилизации ЛПНП в клетках периферических органов и
тканей на первом этапе ЛПНП проникают из кровяного русла в
межклеточное пространство или путем активного переноса через
клетки эндотелия, или же через межэндотелиальные щели. Затем
ЛПНП взаимодействуют с рецепторами ЛПНП (Врецепторы) на по
верхности клеток разного типа. Образующийся комплекс поглоща
ется клетками и поступает в лизосомы, где и происходит его
|
|
полное разрушение, а продукты расщепления ЛПНП используются
клетками.
ЛПНП снабжают клетки периферических органов и тканей в ос
новном холестеролом (50% массы ЛПНП) и в какойто мере фос
фолипидами (22% массы ЛПНП). Фосфолипиды, возможно, исполь
зуются клетками для построения или обновления своих мембран.
Холестерол, поступающий в составе ЛПНП, также используется в
клетках для построения мембран. Избыточный холестерол подвер
гается этерификации при участии фермента ацилКоАхолесте
рол ацилтрансферазы (АХАХ) и резервируется в клетке в виде ва
куолей, содержащих преимущественно олеиновые эфиры холестеро
ла. Поступающие с ЛПНП белки и триглицериды гидролизуются, а
продукты их расщепления: аминокислоты, глицерол и высшие жир
ные кислоты утилизируются клетками.
Избыток холестерола в мембранах клеток нарушает их микро
вязкость и нарушая тем самым работу трансмембранных транспорт
ных систем. Другими словами, избыток холестерола оказывает на
клетки токсический эффект. Клетки периферических тканей распо
лагают несколькими механизмами, предотвращающими избыточное
накопление холестерола в их мембранах. Вопервых, при избы
точном поступлении холестерола в клетку за счет рецепторопос
|
|
редованного захвата ЛПНП, количество Врецепторов на поверх
ности клетки уменьшается. Вовторых, излишнее накопление хо
лестерола в мембранах тормозит работу собственного механизма
синтеза холестерола в клетке путем угнетения активности
ГМГредуктазы. Наконец, в третьих, избыток холестерола активи
рует работу АХАТ, переводя тем самым молекулы свободного хо
лестерола в его эфиры, последние же резервируются в клетке в
составе специальных вакуолей.
В печени ситуация несколько иная, так как холестерол,
поступающий в гепатоциты вместе с ЛПНП, может или использо
ваться в ходе синтеза новых липопротеидных частиц, или может
превращаться в желчные кислоты, или же может секретироваться в
желчь и выводиться вместе с ней в кишечник. Следует отметить,
что в последнее время появилось представление о двух раздель
ных пулах холестерола в гепатоцитах. Один пул формируется за
счет его синтеза и используется для образования липопротеидов
различных классов. Другой пул формируется в основном за счет
холестерола, поступающего в гепатоциты из крови в составе ЛППП,
ЛПНП и ЛПВП; этот холестерол или используется для синтеза
желчных кислот, или секретируется в желчь. Насколько это
представление справедливо покажет время.
В целом же система липопротеидных частиц ЛПОНП Д> ЛППП Д>
ЛПНП обеспечивает транспорт липидов, синтезированных в печени,
в клетки периферических органов и тканей, что и иллюстрирует
следующая далее схема:
Схема функционирования системы ЛПОНП >ЛППП > ЛПНП
Р У С Л О К Р О В И
21 3.5.3. Метаболизм ЛПВП
Общий пул липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), цирку
лирующих в крови, формируется из трех источников: за счет их
образования в печени, за счет их поступления из кишечника и за
счет их образования из ремнантных хиломикронов.
При образовании ЛПВП в печени вначале из липидов и апо
белков, главным из которых является апоА, формируются нас
центные дисковидные липопротеидные частицы. Существенными,хотя
и минорными белковыми компонентами ЛПВП являются апоЕ,апоС и
фермент лецитин:холестеролацилтрансфераза (ЛХАТ).
ЛХАТ катализирует реакцию между расположенными в наружном
монослое липопротеида фосфолипидом и холестеролом с образова
нием эфира холестерола. Эфиры холестерола являются полностью
гидрофобными молекулами, вследствие чего они переходят из внеш
него монослоя частицы в ее гидрофобное ядро. Дисковидная части
постепенно превращается в зрелый сферический ЛПВП, поступающий
в кровоток.
Представление о биологической роли ЛПВП еще не устоялось
и является предметомб дискуссии. Наиболее популярной точкой
зрения является следующая: ЛПВП являются липопротеидными час
тицами, осуществляющими захват избыточного холестерола из
мембран клеток периферических тканей и транспортирующими этот
холестерол или в печень, или в кишечник. В печени этот холес
терол превращается в желчные кислоты, а его избыток может сек
ретироваться гепатоцитами непосредственно в желчь и далее пос
тупать в просвет кишечника. Поступивший вместе с ЛПВП в стенку
кишечника холестерол или используется для синтеза хиломикронов
и ЛПОНП, или же может секретироваться в просвет кишечника. В
любом случае функционирование ЛПВП будет способствовать выве
дению излишнего холестерола из организма.
Важнейшую роль в акцепторной функции ЛПВП по отношению к холестеролу клеточных играет фермент ЛХАТ. ЛХАТ катализирует реакцию превращения свободного холестерола, входящего в состав
амфифильной оболочки липопротеида, в его эфир, который будучи
полностью гидрофобным. погружается из оболочки ЛПВП в его яд
ро, освобождая таким образом место в оболочке для связывания
новой молекулы холестерола, источником которой и служат мемб
раны клеток, с которыми контактирует ЛПВП. Возможно, что дос
тавку свободного холестерола из клеточных мембран на ЛПВП осу
ществляют специальные белки (или белок) переносчики холес
терола. В ходе процесса, катализируемого ЛХАТ происходит обо
гащение ЛПВП холестеролом. Подтверждением реальности этого
процесса является наличие в плазме двух фракции ЛПВП ЛПВП2 и
ЛПВП3, которые различаются по содержанию холестерола: в ЛПВП3
холестерола в среднем около 17%, а в ЛПВП2 около 23%. В таком
случае ЛПВП3 поступают в кровь из печени или из кишечника, зах
ватывают холестерол из клеточных мембран, переходя в ЛПВП2, а
ЛПВП2 поглощаются клетками печени или кишечника. В основе пог
лощения ЛПВП печенью лежит рецепторопосредованный их захват
гепатоцитами с помощью имеющихся на мембранах клеток В,Ере
цепторов, поскольку известно, что в составе ЛПВП имеется апоЕ.
Возможен другой вариант поступления холестерола с ЛПВП в
гепатоциты: на поверхности гепатоцитов имеется специальный
фермент гепариносвобождаемая липаза (ГОЛП). Этот фермент
катализирует расщепление фосфолипидов ЛПВП при их контакте с
поверхностью гепатоцита. В результате этого расщепления в на
ружном монослое ЛПВП нарушается баланс между количеством хо
лестерола и фосфолипидов, который восстанавливается за счет
перехода части холестерола, ставшего избыточным, с ЛПВП в ге
патоцит.
Важным моментом в функционировании ЛПВП является способ
ность ЛПВП обмениваться холестеролом или его эфирами с липо
протеидами других классов, циркулирующих в крови. Существенную
роль в этом обмене играет белок апоД, выступающий в качестве
переносчика эфиров холестерола между отдельными липопротеидны
ми частицами.
Общая схема функционирования ЛПВП:
В целом липопротеиды крови образуют единую липидтранс
портную систему крови, ответственную за перенос липидов раз
личных классов как эндогенного, так и экзогенного происхожде
ния. Липопротеиды отдельных классов могут обмениваться между
собой как липидными, так и белковыми компонентами. Поэтому на
рушения обмена одного из классов липопротеидов обычно сопро
вождаются сдвигами в метаболизме липопротеидов других классов.
Обмен холестерола
Суточная потребность человека в холестероле составляет
около 1г, причем вся потребность в этом соединении может быть
удовлетворена за счет его эндогенного синтеза. В то же время
экзогенный, т.е. пищевой, холестерол также эффективно усваива
ется организмом. У здорового человека поступление холестерола
с пищей и его эндогенный синтез хорошо сбалансированы. Так,
поступление 23 г холестерола с пищей почти полностью тормозит
эндогенный синтез; вместе с тем его полное отсутствие в пище
приводит к тому, что в сутки в организме будет синтезироваться
около 1 г холестерола. Основным органом, в котором идет синтез
холестерола, является печень. В печени синтезируется от 50% до
80% эндогенного холестерола, от 10% до 15% холестерола синте
зируется в клетках кишечника, около 5% образуется в коже. Объ
ем синтеза холестерола в других органах и тканях незначителен,
хотя ферментные системы, обеспечивающие синтез этого соедине
ния, присутствуют в клетках большинства органов и тканей. В
условиях обычного пищевого рациона во внутреннюю среду орга
низма поступает около 300 мг экзогенного холестерола, а 500
700 мг холестерола организм получает за счет его эндогенного
синтеза.
Общее содержание холестерола в организме составляет около
140 г. Основная масса этого соединения включена в состав кле
точных мембран. Однако около 10 г холестерола постоянно нахо
дится в плазме крови, входя в состав ее липопротеидов. Кон
центрация холестерола в плазме крови составляет 3,56,8 мМ/л.
причем примерно 2/3 всего холестерола плазмы крови представле
ны в ней в виде стероидояПв сложных эфиров холестерола и выс
ших жирных кислот, преимущественно линолевой и олеиновой. Из
быток холестерола в клетках также запасается в виде эфиров
олеиновой кислоты. тогда как в состав мембран входит свободный
холестерол.
Холестерол используется в организме для синтеза желчных кислот, из него также синтезируются стероидные гормоны, в коже из 7дегидрохолестерола под действием ультрафиолетовой радиации образуется витамин Д.Избыток холестерола выводится из оргаянизмая с желчью; повидимому, часть избыточного холестерола может поступать в просвет кишечника непосредственно из его стенки.
Таким образом, холестериновый гомеостаз в организме есть ре
зультат динамического равновесия, вопервых, процессов его
поступления в организм и эндогенного синтеза и, вовторых,
процессов использования холестерола для нужд клеток и его вы
ведения из организма.
Холестерол синтезируется в клетках из двухуглеродных
группировок ацетилКоА. Процесс синтеза холестерола включает в
себя порядка 35 последовательных энзиматических реакций и мо
жет быть разбит на 5 этапов:
а) образование из ацетилКоА мевалоновой кислоты;
б) образование из мевалоновой кислотой активированных пятиуглеродных группировок изопентенилпирофосфата и диметилал
лилпирофосфата (активных изопреноидных группировок);
в) конденсация изопреноидных группировок с образованием
сквалена;
г) циклизация сквалена в ланостерин;
д) преобразование ланостерина в холестерол.
Последовательность реакций первого этапа представлена на схеме:
Мевалоновая кислота
На втором этапе мевалоновая кислота в результате ряда
последовательных превращений, включающих в себя три реакции
фосфорилирования и декарбоксилирование, преобразуется в изо
пентенилпирофосфат (ИППФ), а последний может изомеризоваться в
диметилаллилпирофосфат(ДМАПФ):
На третьем этапе из активных изопреноидных единиц ИППФ и ДМАПФ путем последовательной конденсации образуется сквален,
имеющий в своей структуре 30 атомов «C»:
На четвертом этапе идет циклизация сквалена в соединение
стероидной природы ланостерин, имеющий в своем составе 30 ато
мов углерода и на заключительном пятом этапе ланостерин, теряя
три атома углерода, превращается в холестерол циклический
ненасыщенный спирт с 27 атомами «C» и стерановым ядром:
Следует отметить, что некоторые промежуточные продукты
этого метаболического пути используются для синтеза других со
единений. Так, фарнезилпирофосфат используется в клетках для
синтеза коэнзима Q, необходимого для работы главной дыхатель
ной цепи митохондрий, или долихола, принимающего участие в
синтезе гетероолигосахаридных компонентов гликопротеидов.
Ключевая роль в регуляции синтеза холестерола в клетках
принадлежит ферменту ГМГКоАредуктазе. При повышении содержа
ния холестерола в клетке, вне зависимости от того, синтезиро
ван он в данной клетке или поступил в клетку извне, происходит
снижение ГМГКоАредуктазной активности в клетке. Установлено,
что в данном случае речь не идет о прямом влиянии холестерола
на активность фермента, в основе ингибирующего эффекта лежат
другие механизмы. В литературе обсуждается несколько вариантов
этих механизмов.
Вопервых, известно, что ГМГКоАредуктаза встроена в
мембраны эндоплазматической сети, в связи с чем накопление хо
лестерола в этих мембранах может привести к конформационным
изменениям мембраны, а, следовательно, и к изменению конформа
ции фермента, понижающему его активность.
Вовторых, установлено, что накопление холестерола в клетке приводит к увеличению содержания в ней гидроксипроизводных холестерола, последние в комплексе с белкомпереносчи
ком проникают в ядро и там угнетают транскрипцию гена, отвест
венного за синтез ГМГКоАредуктазы. Угнетение транскрипции
гена приводит к снижению количества фермента в клетке и тормо
жению синтеза холестерола.
В третьих, предполагают, что активность ГМГКоАредуктазы
может регулироваться путем фосфорилирования дефосфорилирова
ния фермента при участии цАМФзависимой пртеинкиназы и фосфо
протеинфосфатазы, однако в последнем случае речь идет не о
внутриклеточной регуляции синтеза холестерола, а об изменение
активности фермента в ответ на внешний регуляторный сигнал,
например в ответ на появление в окружающей среде того или ино
го гормона.
Еще одним участком регуляции является превращение сквале
на в ланостерин. Избыток холестерола в клетке снижает скорость
этого превращения, но механизм регуляторного эффекта пока еще
не выяснен.
Дата добавления: 2015-12-20; просмотров: 27; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!