ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Патология клеток - это научная дисциплина, изучающая "больную клетку, не только морфологические изменения клетки, но и нарушения ее функции. Подобно нормальной цитологии, патологическая цитология иссле­дует структуру и функцию клетки, но в условиях патологии. В классической общей патологии различают клетки здоровые (нор­мальные) и клетки с нарушенными функциями (вследствие регрессивных и прогрессивных изменений), а также мертвые клетки, которые проявляются в виде некроза ткани, и имеют различные формы. Со строением и функциями нормальной клетки вы подробно знакоми­лись в курсах общей биологии, гистологии, биохимии. Подробное описание мертвой клетки вам представят патологоанатомы. В задачу же настоящей лекции входит дать наиболее общие представления о "больных" клетках, о тех функциональных нарушениях, что отмечаются в них. В патологической физиологии клетки мы можем выделить патологию клеточных органелл, общую патологию клетки и патологию клеточных попу­ляций.

ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ ОРГАНЕЛ

Разбор патологии клеток целесообразно начать с патологии отдель­ных клеточных органоидов.

Ядро. В жизнедеятельности ядра следует различать две фазы: фазу размножения и фазу покоя. Каждой из них присущ особый характер функ­ции. В фазе размножения преобладают генетические процессы ("генетичес­кие" ядро); в интервале между митозами (интерфазе) доминирует влияние ядра на цитоплазму ("соматическое" ядро); соматическое и генетическое ядро - это две стороны физиологии, а стало быть, и патологии ядра. Соматитическая функция ядра состоит в том, что оно управляет син­тезом структурных белков и ферментов, необходимых для жизнедеятельнос­ти и роста всякой клетки. Управление это осуществляется через РНК, ко­тораЯ образуется под контролни ДНК в ядре. Эта функция ядра может быть нарушена:

1)путем воздействия на ДНК. Так, УФО и особенно ионизирующее при­водит к изменению структуры оснований ДНК. Подобное же действие оказы­вают и химические агенты: цитостатики из группы аналогов пуриновых и пиримидиновых оснований, алкилирующие соединения и т.д. Некоторые сое­динения (этидиумбромид, профлавин) действуют с помощью механизма, так называемой интеркаляции, т.е. они проникают между завитками суперспи­рали и влияют на процесс траскрипции. На порядок расположения основа­ния в молекуле ДНК могут оказывать влияние и некоторые вирусы.

2)ряд, соединений влияет на ферменты, участвующие в траскрипции, прежде всего на РНК-полимеразы. Примерами таких соединений могут слу­жить альфа-аманитин (токический продукт из гриба Amanita phaloides), антибиотики рифамицин, рифамицин В. Действие этих соединений зависит от их связывания субъединицами фермента, а антибиотик актиномицин ин­гибирует РНК-полимеразу, связываясь с ДНК и препятствуя траскрипции. Активность РНК-полимераз зависит от оптимальных концентраций Mn²⁺ и Mg²⁺. Если эти концентрации изменяются, то нарушается функция фермен­тов. Что касается патологии "генетического" ядра, то здесь следует упомянуть о патологических процессах, возникающих на основе дефектов хромосом (их избыточное или недостаточное количество, неравномерное разделение половых хромосом), и о врожденных метаболических (и немета­болических) пороках, возникающих на базе генетически детерминированно­го механизма, когда ребенок получает от родителей поврежденный ген, который у него проявляется дефектом обоих противостящих отрезков ДНК. Во всех указанных случаях речь идет о дефектах информации, содержащей­ся в ДНК, которые имеют различное проявление. В основе патологии лежит мутация генов.

МИТОХОНДРИИ едва различимы под световым микроскопом; на электронных микрофотографиях видно, что размеры и форма митохондрий в разных тка­нях различны. В секреторных клетках, таких, как клетки почек, мито­хондрии длинные, нитевидные, они расположены вблизи секреторной мемб­раны. В мышечной ткани митохондрии плотно упакованы в зоне расположе­ния волокон сократительной системы. В других тканях, таких как ткань печени, где структурные ограничения выражены в меньшей форме, чем в тканях, упомянутых выше, форма митохондрий приближается к сферической, митохондрии свободно и быстро продвигаются в цитоплазме. Митохондрии, как и ядра: окружены двойной мембраной, однако здесь мембрана не имеет пор, соединяющих матрикс с цитоплазмой. Все вещест­ва, поступающие в митохондрии, должны вначале проникнуть сквозь глад­кую наружнюю мембрану, относительно пористую, а затем сквозь внутрен­нию мембрану, которая служит барьером, ограничивающим проницаемость. Внутренняя мембрана образует многочисленные, обращенные во внутрь складки, или кристы, что позволяет создать максимальную площадь по­верхности, на которой протокают особенно важные реакции. Внутренняя мембрана является истинной функциональной мембраной, содержащей весьма сложно организованную систему белков, которые участвуют в окислительных процессах, продуцирующих энергию. В структуру внутренней мембраны встроены все компоненты дыхатель­ной цепи; кроме того, эта мембрана служит барьером, регулирующим цирк­ляцию веществ между цитоплпзмой и матриксом. При этом движение элект­ронов по дыхательной цепи связано с процессами фосфорилирования. Такое сопряжение потока электронов в мембране с окислительным фосфорилирова­нием обеспечивается сферическими частицами внутренней мембраны, кото­рые катализируют синтез АТФ и АДФ и неорганического фосфата. Циркуляция субстратов между матрикоксом митохондрий и цитоплазмой имеет важное значение для энергетического обмена клетки. Нуклеотиды, н-р, не обладают способностью свободно проникать через внутреннюю мембрану; тем не менее АДФ должен проникнуть к сферическим частицам внетренней мембраны, расположенным на внутренней, обращенной в сторону матрикса стороне мембраны, оброзованный АТФ должен проходить в обрат­ном направлении для удовлетворения энергетических потребностей клетки. Для поддержания баланса этих процессов внутренняя мембрана содержит транслоказную систему. В данной лекции мы не останавливаемся ни на строении дыхательной цепи, ни на траслоказной системе, т.к. о них у Вас шел подробный раз­говор в курсе биохимии. Патология митохондрий в большинстве случаев сопровождается разви­тием разобщения процессов дыхания и фосфорилирования. Разобщение процессов дыхания и фосфорилирования может осущест­вляться несколькими путями:

1.Токсическое действие на клетки ряда ядовитых веществ сводится к избирательной блокаде некоторых звеньев цепи переноса электронов, т.е. они являются ингибиторами дыхания. Примером могут служить цианиды: ци­анистый водород, цианистый калий, цианистый натрий, попадание которых в организм приводит к быстрой смерти в результате жадного связывания цианистым анионом CN-атома железа в цитохроме А₃. Противогрибковый ан­тибиотик антимицин А, оказывает токсическое действие на клетки млеко­питающих, избирательно блокируя перенос электронов между цитохромами В и С₁. Барбитурат барбамил и инсектицид ротенон относятся к веществам, которые блокируют "низко" расположенные звенья цепи переноса электро­нов,дейсвуя на уровне флавопротеидов. Все они в первую очередь дейс­твуют на окислительно-восстановительные реакции в дыхательной цепи, блокируя поток электронов. Кроме того, они препятствуют образованию АТФ путем окислительного фосфорилирования, что объясняет причину их токсичности.

2.Существуют также ингибиторы, которые действуют непосредственно на процесс образования АТФ и,таким образом,нарушают механизмы сопряже­ния в окислительном фосфорилировании.

а)Разобщающие агенты,например,нитрофенолы (динитрофенол - ДНФ), галофенолы (тироксин и пентахлорфенол) не влияют на движение потока электронов по дыхательной цепи,значительно повышая скорость процессов клеточного дыхания.Однако, такое ускорение дыхания не приводит к обра­зованию АТФ. Это приводит к бесплодному дыханию, при котором освобож­дающаяся энергия целиком рассеивается в виде тепла.

б) Вещества, действующие непосредственно на ферментную систему превращения АДФ в АТФ. Примером может служить антибиотик олигомицин.

3. Набухание митохондрий (как это имеет место, например, при действии тироксина,вазопрессина, инсулина, жирных кислот) приводит к удалению ферметов окисления и фосфорилирования, что также уменьшает сопряженность этих процессов.

4. Возможен при ряде патологических процессов, сопровождающихся повышением проницаемости митохондриальных мембран, воход ферметов в цитоплазму клетки, где процессы окисления и фосфорилирования также идут независимо друг от друга.

5. Длинноцепочечные жирные кислоты блокируют АДФ-АТФ-транслоказу. Такой же эффект оказывает атрактилозид - токсический гликозид, полу­ченный из средиземноморских растений.

6. Нарушение транспорта через мембрану митохондрий различных ио­нов и веществ. Салицилаты, ионы щелечноземельных металлов влияют на транспорт и функцию Са²⁺ ( как и ионы некоторых редкоземельных метал­лов). Ионы тяжелых металлов способны блокировать Н-группы носителей. Блокируют транспорт и вещества, образующие радикалы, способные окис­лять цепи насыщенных жирных кислот в процессе липопероксидации.

РИБОСОМЫ .Название отражает высокое содержание в органелле РНК.Ри­босома состоит из двух различных компонентов или субъединиц,что соот­ветствует двум выполняемым рибосомой функциям:меньшая субъединица участвует в передаче информации путем расшифровки генетических сообще­ний,поступающих из клеточного ядра с информационной РНК; большая субъ­единица участвует в передаче энергии,необходимой для соединения между собой аминокислот при образовании полипептидной цепи. Установлено, что на поверхности мембраны эндоплазматического ретикулума существуют определенные участки для связывания рибосом, а само связывание осущест­вляется белками гликопротеидной природы (очень чувствительны к дейс­твию нейроаминидазы). Эти гликопротеиды связываются в основном с круп­ными субъединицами рибосом. Гиперплазию рибосом изучали главным образом в связи с действием некоторых стиммуляторов на клетке, отличающейся в норме малой популя­цией рибосом (например,лимфоциты). Такими стимуляторами служат:расти­тельной вещество фитогемоагглютинин и некоторые антигены ( например, микобактерий туберкулеза). При таких воздействиях численность рибосом в клетке быстро и значительно увеличивается. Эту реакцию используют при иммунологических реакциях ( реакция бласттрасформации). При некоторых противоположных условиях можно констатировать уменьшение популяций рибосом, например, в клетках печени, в которых подавлен синтез белка, рибосомы не образуются, синтез белка, следова­тельно, прекращен. Кроме того, удается наблюдать довольно любопытное явление: выход рибосом из клетки посредством "взлома" и переход их в межклеточное пространство. Многие лек.препараты, в частности антибиотики, могут изменять ак­тивность рибосом. Тетрациклины конкурируют с комплексом тРНК - амино­кислота за связывание с зоной А большой рибосомной субъединицы. Стреп­томицин, соединяясь с 30-субъединицей рибосомы, мешает правильному "чтению" кодов мРНК. Левомицетин связывается с крупными субъединицами рибосом и блокирует пептидилтрансферазу.

ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКАЯ СЕТЬ. На ЭПС в клетках возложены важные физио­логические функции и накопление и распределение веществ: ее патология состовляет, следовательно, важную главу в патологии клетки. В некото­рых местах сети к образующим ее мембранам приереплены рибосомы. Эти участки сети были названы шероховатой (гранулярной) сетью, а участки, лишенные рибосом, - гладкой (аграннулярной) сетью. На рибосомах, прик­репленных к мембранам ЭПС, происходит синтез белков. Структуры ЭПС вы­полняют при этом функцию опоры, а также накопления и распределения продукта. Это имеет большое значение для понимания функции экзокринных желез и клеток, участвующих в иммунологических реакциях выработки, на­копления и распределения глобулинов, антител или ферментов. Существует связь с агранулярной сетью и биосинтезом холестерина. Клеточные гомогенаты, содержащие агранулярные мембраны ЭПС, способны синтезировать из ацетатов холестерин и другие стерины. С этих позиций становится понятно, почему в клетках желез, продуцирующих стероиды

(желтые тела, интерстициональные клетки семенника, корковое вещество надпочечника), особенно интенсивно развита агранулярная сеть. Самые разнообразные воздействия могут вызывать изменения ЭПС - её гипертрофию и атрофию, а также  изменение её ультраструктуры. Изменения структуры ЭПС может касаться объёма цистерн (или мешоч­ков) и присутствия или отсутствия рибосом, прикрепленных к мембранам. При физиологической инволюции тканей (например, в желтых телах) некотрые канальцы могут превращаться в крупные вакуоли, более или ме­нее деформирующиеся вследствие взаимного давления. Такие изменения описаны и в гепатоцитах при отравлении четыреххлористым углеродом. В других случаях канальцы фрагментируются и превращаются в мелкие пу­зырьки: последние могут разрушаться и превращаться в доволно крупны правильные вакуоли, но меньше по размерам, чем выше описанные и никог­да не соприкасаются друг с другом. При многих повреждениях клетки крупные вакуоли возникают в результате отека, набухания мешочков ЭПС. При голодании уменьшается доля шероховатой сети и увеличивается агранулярной.Люминал,наряду с набуханием цистерн и митохондрий, также вызывает гипертрофию гладкой сети. В процессе исследования печеночной клетки удалось выявить связь между ЭПС и гликогеном. Есть достаточно оснований считать, что сущест­вует связь между гладкими мембранами ЭПС и гликогенолизом в печени.У эксперементальных животных, получавших люминал,одновременно с гиперт­рофией агранулярной сети отмечалось снижение содержания гликогена. Ги­пертрофия гладкой эндоплазматической сети связана не с исчезновением гранул,а с более  интенсивным развитием мембран.Следовательно,в мембра­нах сети содержатся ферменты,способные вызвать распад гликогена.Воз­можно также, что гликогенолитические ферменты находятся в цитоплазме и увеличивают свою активность, чтобы удовлетворить возросшим требовани­ям, связанным с синтезом новых агранулярных мембран. В системе гладкого эндоплазматического ретикулума,свободного от рибосом,протекают окислительные процессы, необходимые, например, для детоксикации некоторых лекарственных препаратов (в частности, барбиту­ратов).При систематическом поступлении таких веществ в организм в те­чение длительного периода времени наблюдается адаптивное накопление гладкого ЭП-кого ретикулума в клетках печени,что обусловлено индуциро­ванным синтезом новых мембран для повышения интенсивности процесса де­токсикации. Эндоплазматический ретикулум пронизывает цитоплазму и в некотрых местах сливается с ядром, плазматической мембраной и АППАРАТОМ ГОЛЬ­ДЖИ.Аппарат Гольджи состоит из целого ряда как бы сложенных стопкой канальцев, содержащих секреторные белки.Белки,секретируемые из клетки или используемые для образования новой плазматической мембраны,вероят­но,поступают в полости ЭПР для переноса во внеклеточное пространс­тво;именно во время продвижения по канальцам системы Гольджи происхо­дит присоединение к белку углеводных компонентов с образованием гли­копротеидов.

Канальца аппарата Гольджи имеют некоторое сходство с канальцами ЭПС,но отличаются от них, по крайней мере, двумя способностями: к ним никодна не прекрипляются рибосомы и в них никогда не накапливаетмя какое бы то ни было вещество.

Аппарат Гольджи локализуется, по-видимому, в тех частях клетки, которые имеют прямое отношение к секреции. Наиболее частые изменения состоят в распаде уплощенных мешочков и усиленном образовании в нем мелких пузырьков. Эти изменения отмечаются в раковых клетках. Аппарат Гольджи подвергается фрагментации на гранулы в ходе деге­неративных изменений клетки. Возможно, что эти гранулы превращаются в капельки жира. Эти изменения наблюдаются входе медленного аутолиза клетки. Если аутолиз протекает быстро, аппарат Гольджи как будто не успевает реагировать.

ЛИЗОСОМЫ. Среди клеточных органелл особого внимания заслуживают лизосомы, представляющие собой скопление (вместилище) приблизительно 40 гидролитических ферментов (оптимум их действия располагается в кис­лой среде), окруженных липопротеидной лизосомальной мембраной, которая предотвращает переваривание собственных субстратов клетки ферментами, находящимися в лизосомах. При поглащении чежеродных веществ путем фагоцитоза вначале обра­зуется фагосома, которая затем сливается с лизосомой, а впоследствии переваривается. Другая, не менее важная функция лизосом - ферментативное расщеп­ление собственных комплексных соединений клетки. Наконец, лизосомы могут также переваривать все клеточные органел­лы - митохондрии,ЭПС. Продукты такого переваривания удаляются или реу­тилизируются. Недостаточная активность лизосомальных ферментов является причиной, так называемых, болезней накопления. Важнейшие из них: гликогеноз типа 2(болезнь Помпе), б-нь Гоше, Б-нь Ниманна-Пика, метахроматическая лейкодистрофия,фукозидоз, ганглиозидоз, б-нь Фабри, б-нь Тея-Сакса и многие другие.Болезни накопления характеризуют следующие черты:

1. Патологическое, вызванное недостатком активности соответствую­щих ферментов, накопление различных веществ, которые, скапливаясь в системе клеточных вакуолей, вызывают расширение лизосом;

2. Накапливаемые продукты довольно не однородны из-за того, что действие лизосомальных ферментов малоспецифично. Они гидрализуют опре­деленные субстраты, а не конкретные связи. Н-р, фукозидаза отщепляет фукозу от различных субстратов, что приводит к накоплению в клетках липомукополисахаридов;

3. Лизосомальные болезни имеют проградиентное течение: они возни­кают с рождением и более или менеии быстро приводят к смерти.

4. Ферментный дефект, как при многих наследственных заболеваниях, затрагивает различные ткани;

КЛЕТОЧНЫЕ МЕМБРАНЫ. Патология клеточных мембран частично носит наследственный характер, частично приобретенный.

К самым мощным факторам, повреждающим клеточные мембраны, отно­сятся свободные радикалы, вызывающие в клетке неконтролируемые реак­ции. В небольшом еолтчестве СР присутствуют в физиологических услови­ях, однако, основным источником их служит ионизирующее или УФИ, а так­же искусственные полимеры. Радикалы имеют свободную валентность и лег­ко вступают в различные химические реакции. Наиболее чувствительных к патогенному действию СР липиды клеточ­ных мембран и нуклеиновые кислоты. Кроме них, могут повреждаться также белки и углеводы. Данные повреждения имеют место при лучевой болезни, влияние канцерогенных факторов, а также интоксикации (в том числе при алкогольном гепатите).

Радикалы ОН^-,Н⁺ и НОО³⁺ образуются из воды под действием излуче­ния. Основным источником СР в организме является кислород, который вместо формы О=О может приобретать форму радикала -О-О-, причем в па­тологии мембран большое значение имеет его растворимость. В неполярной среде, коковой в клетке является только мембрана, кислород растворяет­ся в 7-8 раз лучше, чем в полярной, поэтому именно в мембранах чаще всего наблюдается окислительное повреждение полиненасыщенных жирных кислот. В пределах клеточной мембраны особенно подвержены перекисному окислению ароматические аминокислотные остатки. Отдавая свой Н СР , они деформируются, что повышает вероятность повреждения и самой кле­точной мембраны. Поскольку основной элемент мембран, т.е. липиды, легко поврежда­ются, в клетке имеются соотвествующие механизмы, защищающие их от окисления. Функцию главного биологического антиоксиданта выполняют вит.Е ( в ходе перекисного окисления с участием этого витамина образу­ется фермент липофусцин, свидетельствующий о протекании перекисного окисления) и убихинон. Сульфгидрильные соединения (глутатион, цистеин, метионин,белки содержащие сульфгидрильные группы), связывая радикалы и разлагая перекиси, снижают количество СР. Однако повреждение клеточных мембран может быть обусловлено и другими механизмами. При действии металлов, особенно тяжелых,они, сое­диняясь с биологически активными группами - карбоксильными, фосфатны­ми,имидозольными, сульфгидрильными,дисульфидными и т.п., подавляют би­ологические реакции мембран (трансмембранный транспорт, агглютинацию клеток), причем особенно большим сродством к SH-группам;отличаются ртуть, серебро и медь. Ртуть за счет блокирования SH-групп нарушает активный и пассивный транспорт через мембраны (н-р, в эритроцитах Na⁺ и K⁺). Свинец соеди­няясь с фосфатами, что нарушает транспорт К⁺. Медь нарушает транспорт глюкозы, повидимому, за счет связывания гистидиновых остатков транс­портных белков. Таллий, подобно свинцу, нарушает транспорт К⁺, вызывая потерю калия клеткой. Уран нарушает транспорт сахаров (глюкозы,галак­тозы), вероятно, за счет связывания карбоксильных и фосфатных групп. Платина угнетает синтез ДНК,РНК и белка, препятсвуя транспорту их предшественников в клетки. Клетки многоклеточного организма находятся в постоянно изменяю­щемся микроокружении, поэтому они способны поддерживать свой метабо­лизм и постоянство внутренней среды благодаря свойству избирательно (специфически) "узнавать" содержащиеся вне клетки вещества. Последние могут принадлежить к индукторам и медиаторам клеточного метаболизма (гормоны,витамины и др.),белкам,пептидам, небелковым веществам (напри­мер,стероидные гормоны),продуцируемым клеткой во внешнюю среду, а тка­же низкомолекулярным метаболитам."Узнавание" тех или иных веществ осу­ществляется с помощью сложных белков (гликопротеины).Поскольку часть из этих веществ неспособны проникать через клеточную мембрану, для  других она не представляет препятствия, то рецепторы к ним располага­ются в различных участках клетки: на мембране (для непроникающих в клетку), в цитоплазме, ядре. Воздействие на рецепторы лежит в основе многих патогенных воз­действий на клетку. Так у нервных клеток имеются рецепторы к холерному и столбнячному токсинам.Токсин может связываться с рецепторами к физи­ологическим регуляторам.Так яд кураре (яд для стрел,употребляемый ин­дейцами в Южной Америке) связывет рецепторы ацетихлолина,а он и аглю­тинин зародышей пшеницы в жировых клетках реагирует с рецепторами ин­сулина,оказывая инсулиноподобный эффект.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

Повреждение клетки выражается как специфических, так и неспеци­фических нарушениях структуры и её функции.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

ДЛЯ МЕХАНИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ - это нарушения целостности струк­туры ткани, клеток, субклеточных и межклеточных структур.

ДЛЯ ТЕРМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ - коагуляция и денатурация белко­во-липидных структур клеток.

ПРИ ХИМИЧЕСКОМ (ТОКСИЧЕСКОМ) ПОВРЕЖДЕНИИ - ингибиция отдельных клеточных ферментов или групп. Н-р, подавление активности цитохромок­сидазы цианидами, торможение сукцинатдегидрогеназы солями малоновой кислоты, торможение холинэстеразы диизопропилфторфосфатом (нервным ядом) и другими фосфорорганическими ингибиторами и т.д.

---

Дата добавления: 2022-11-11; просмотров: 20; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!