Биологическая роль и применение в медицине

Глава 10

ГИДРОКСИЛПРОИЗВОДНЫЕ УГЛЕВОДОРОДОВ

Гидроксилпроизводные содержат в молекуле одну или несколько ОН-групп. Гидроксилпроизводные, содержащие связь , называют спиртами. Соединения, в которых группа ОН связана с ненасыщенным атомом углерода, называют енолами, с атомом углерода ароматического кольца – фенолами.

Спирты

Классификация и номенклатура

В зависимости от типа атома углерода, с которым связана гидроксильная группа, различают первичные, вторичные и третичные спирты.

В заместительной номенклатуре гидроксильная группа как старшая характеристическая группа обозначается суффиксом “-ол”. Если в молекуле имеются группы, превосходящие ее по старшинству, то гидроксильную группу обозначают префиксом “гидрокси-“. Согласно радикально-функциональной номенклатуре алканолы называются спиртами.

Методы получения

1) Гидролиз галогенпроизводных:

Hal = Cl, Br

2) Гидратация алкенов:

3) Восстановление карбонильных соединений:

[H]: /кат., кат. – Ni, Pt, Pd;

; .

Физические свойства

Спирты являются бесцветными жидкостями или кристаллическими веществами с характерным запахом. Первые члены ряда имеют приятный запах, у бутанолов и пентанолов запах становится неприятным («сивушным»).

Отличительная черта алканолов - аномально высокая температура кипения, что обусловлено сильными межмолекулярными взаимодействиями в спиртах за счет образования водородных связей.

Низшие спирты С₁-С₄ хорошо растворимы в воде, что связано с их способностью к образованию водородных связей с молекулами растворителя.

Биологическая роль и применение в медицине

Большинство спиртов являются физиологически активными соединениями. Они обладают токсическим и наркотическим действием, которое возрастает с увеличением длины цепи, проходя через максимум при .

Первый член гомологического ряда - метанол – сильный яд с кумулятивным действием. При приеме внутрь даже в небольших количествах (5 -10 г) вызывает слепоту, большие дозы (30 г) смертельны.

Этанол действует опьяняюще, а в больших дозах вызывает состояние, близкое к наркозу. Используется в медицине как наружное антисептическое средство, а также для приготовления настоек и экстрактов лекарственных веществ.

Бутиловые и амиловые спирты известны как компоненты сивушных масел, образующихся в качестве побочных продуктов при производстве этанола сбраживанием углеводов.

К одноатомным спиртам алициклического ряда относятся такие биологически активные соединения, как ментол, ретинол (см. 18.2.1), холестерин (см. 18.2.2).

Химические свойства

Реакции спиртов определяются присутствием группы ОН и протекают по следующим основным направлениям.

1) Замещение водорода ОН группы под действием оснований (кислотные свойства).

2) Взаимодействие с электрофильными реагентами по атому кислорода с неподеленной парой электронов (основные и нуклеофильные свойства).

3) Взаимодействие с нуклеофильными реагентами по a-углеродному атому, несущему частичный положительный заряд (реакции нуклеофильного замещения ОН группы).

4) Дегидратация (участвуют связь С-Н в b-положении и связь С-О).

5) Окисление (участвуют связь С-Н в a-положении и связь О-Н).

Кислотные свойства. Спирты взаимодействуют с активными металлами (Na, K, Mg, Al и др.) с образованием алкоголятов.

этилат натрия

изопропилат алюминия

Алкоголяты образуются также при действии на спирты сильных оснований.

	+		D		+
=15,9						=33

При взаимодействии спиртов со щелочами равновесие сдвинуто в сторону гидролиза алкоголятов, так как спирты являются более слабыми кислотами, чем вода:

	+		D		+	NaOH
		=15,7		=15,9

Кислотность спиртов в водных растворах уменьшается в ряду с увеличением длины и разветвленности радикала:

	CH₃OH	первичный	вторичный	третичный
	15,2	~16	~16,5	~17

Нуклеофильные свойства. Нуклеофильные свойства спиртов проявляются в их реакциях с карбоновыми и неорганическими кислотами и их производными, которые приводят к образованию сложных эфиров.

Для увеличения нуклеофильности спирты превращают в алкоголяты, которые способны взаимодействовать с галогенпроизводными с образованием простых эфиров:

R-Hal + R^/ONa ® R-OR^/ + NaHal

Однако алкоголят-ионы не только сильные нуклеофилы, но и сильные основания. Поэтому их взаимодействие с алкилгалогенидами может привести как к замещению, так и к элиминированию в зависимости от температуры и структуры алкилгалогенида и алкоголята. Например, для получения метилизопропилового эфира необходимо использовать метилиодид и изопропилат-анион, а не изопропилиодид и метилат-анион, так как в последнем случае будет доминировать реакция отщепления:

( )

(E)

Основные свойства и реакции нуклеофильного замещения. Протекание реакции по схеме: R-OH + Y ® R-Y + OH^-

невозможно, поскольку гидроксид-анион – это сильное основание и плохая уходящая группа. Для проведения -реакций необходимо предварительно модифицировать ОН группу, превратив ее в хорошую уходящую группу. Для этого спирты переводят в оксониевые соединения или эфиры неорганических кислот:

В биохимических процессах замещение ОН группы протекает через стадию превращения спиртов в эфиры фосфорной, дифосфорной и трифосфорной кислот, анионы которых являются легко уходящими группами:

Замещение ОН группы на галоген. Спирты взаимодействуют с галогеноводородами и галогенидами фосфора и серы с образованием галогенпроизводных.

1) Действие галогеноводородов

R-OH + HHal ® R-Hal +

Реакция протекает через стадию протонирования ОН-группы с последующим нуклеофильным замещением по механизму или .

R-OH + HHal D ® R-Hal +

Первичные спирты реагируют по механизму . Реакция идет медленно, так как в протонных растворителях (вода, спирты) галогенид-ионы – слабые нуклеофилы. Вторичные и третичные спирты реагируют по механизму . Таким образом, реакционная способность спиртов возрастает в ряду:

первичный < вторичный < третичный

Реакционная способность галогеноводородов увеличивается в ряду:

HCl < HBr < HI

параллельно с возрастанием силы кислот и нуклеофильности галогенид-анионов. Однако HI не может быть использована, так как легко восстанавливает спирты до углеводородов. HBr реагирует с первичными, вторичными и третичными спиртами. HCl при обычных условиях действует только на третичные спирты.

Для вторичных и первичных спиртов требуется присутствие катализатора – кислоты Льюиса.

2) Действие галогенидов фосфора и серы

Замещение ОН группы действием , , , основано на предварительном превращении спирта в эфиры кислот фосфора и серы, которые затем атакуются галогенид-анионом.

ROH + ® RCl + + HCl

Образование простых эфиров. При нагревании спиртов в присутствии серной кислоты происходит замещение ОН группы на группу OR и образуются простые эфиры.

Реакция протекает через стадию протонирования спирта с последующим нуклеофильным замещением, в котором одна молекула спирта (протонированная) выполняет роль субстрата, а вторая – нуклеофила.

Дегидратация спиртов. При нагревании в присутствии кислотных катализаторов спирты отщепляют воду с образованием алкенов.

В случае вторичных и третичных спиртов процесс протекает по правилу Зайцева.

Дегидратация протекает преимущественно по механизму Е1 в соответствии со схемой:

Х=

Атака аниона на промежуточно образующийся карбокатион может завершиться как отщеплением протона, так и присоединением к карбокатионному центру. Поэтому реакции дегидратации (элиминирования) протекают параллельно с образованием простых эфиров (нуклеофильным замещением). Склонность спиртов к дегидратации возрастает в ряду:

первичный < вторичный < третичный

Дегидратации способствует также высокая температура, например:

Окисление спиртов. Под окислением в органической химии понимают процессы, приводящие к обеднению субстрата водородом (дегидрирование) или к обогащению его кислородом. Окисление спиртов осуществляют при помощи двух основных приемов – дегидрирования и действия окислителей.

Дегидрирование

Первичные и вторичные спирты отщепляют водород при нагревании в присутствии медно-серебряного катализатора с образованием карбонильных соединений.

Третичные спирты в таких условиях не реагируют, а в более жестких – разрушаются.

Действие окислителей

Для окисления спиртов используют , , _.

Первичные спирты окисляются до альдегидов, которые далее легко окисляются до карбоновых кислот.

Реакцию можно остановить на стадии альдегида, если использовать кислый раствор дихромата натрия и отгонять образующийся альдегид из реакционной смеси:

Вторичные спирты окисляются до кетонов под действием или .

Окисление третичных спиртов протекает в жестких условиях и сопровождается деструкцией углеродного скелета.

Многоатомные спирты

Атомность спиртов определяется количеством гидроксильных групп. Двухатомные спирты содержат две гидроксильные группы и носят общее название диолы или гликоли. Трехатомные спирты называют триолами или глицеринами. Простейшие и наиболее важные представители диолов и триолов – этиленгликоль и глицерин.

Этиленгликоль (этандиол-1,2).

Этиленгликоль получают из этилена по следующим схемам:

Химические свойства этиленгликоля аналогичны свойствам одноатомных спиртов. Однако есть ряд специфических свойств, обусловленных присутствием двух гидроксильных групп.

Этиленгликоль ( =15,1) является более сильной кислотой, чем одноатомные спирты и образует в водных растворах комплексные алкоголяты с ионами тяжелых металлов.

Появляющееся при этом ярко-синее окрашивание позволяет использовать реакцию как качественную на виц-диольный фрагмент.

При дегидратации этиленгликоля в зависимости от условий реакции образуются разные продукты. При нагревании в присутствии серной кислоты происходит межмолекулярная дегидратация с образованием циклического простого эфира – диоксана. Нагревание с хлоридом цинка дает продукт внутримолекулярной дегидратации – ацетальдегид.

Этиленгликоль легко окисляется. В зависимости от природы окислителя могут образоваться гликолевый альдегид, глиоксаль, глиоксиловая кислота, щавелевая кислота.

Этиленгликоль используется для приготовления антифризов; для получения растворителей (простые эфиры этиленгликоля, диоксан) и полимеров (полиэфиров).

Глицерин (1,2,3- пропантриол).

Глицерин ранее получали гидролизом жиров, но в настоящее время его получают синтетическим путем из пропилена.

Глицерин дает все реакции, известные для спиртов. Наличие трех гидроксильных групп обусловливает некоторые специфические свойства.

Глицерин ( =14) является более сильной кислотой, чем одноатомные спирты и, подобно этиленгликолю, образует хелатные комплексы с ионами металлов.

При дегидратации глицерина образуется ненасыщенный альдегид акролеин.

Мягкое окисление глицерина дает смесь глицеринового альдегида и дигидроксиацетона.

Важное значение имеют сложные эфиры глицерина. При действии на глицерин азотной кислоты в присутствии серной кислоты образуется тринитрат глицерина (нитроглицерин).

Нитроглицерин используется в производстве взрывчатых веществ. В малых концентрациях нитроглицерин применяется как сосудорасширяющее средство.

При действии на глицерин фосфорной кислоты образуется смесь a- и b-глицерофосфатов.

Глицерофосфаты являются структурными компонентами фосфолипидов (см.18.1.3) .

Сложные эфиры глицерина и высших жирных кислот – основная составная часть природных жиров и масел (см. 18.1.2).

Примерами многоатомных спиртов, содержащих четыре, пять и шесть гидроксильных групп, могут служить соответственно эритриты, пентиты и гекситы, которые образуются при восстановлении моносахаридов(см.17.1.5).

Фенолы

Классификация и номенклатура

По количеству ароматических ядер в молекуле различают собственно фенолы, а также нафтолы, антролы, фенантролы и др. По числу гидроксильных групп различают одно-, двух-, трех-, многоатомные фенолы.

Названия фенолов образуют от названий соответствующих аренов с добавлением суффикса –ол. Простейший фенол – гидроксибензол называют просто фенол. При наличии нескольких заместителей начало нумерации определяет гидроксильная группа и эти соединения рассматриваются как производные фенола. Иногда в соединениях сложного строения наличие гидроксильной группы обозначают префиксом гидрокси-. Многие фенолы имеют тривиальные названия.

Методы получения

1) Сплавление солей сульфоновых кислот со щелочами.

2) Щелочной гидролиз хлорбензола.

3)Кумольный метод.

Физические свойства

Фенолы – жидкие или кристаллические вещества с сильным характерным запахом. При хранении на воздухе быстро темнеют из-за окисления. Ограниченно растворимы в воде.

Биологическая роль и применение в медицине

Фенол (карболовая кислота) и крезолы являются антисептиками и применяются как дезинфицирующие средства.

Пирокатехин является структурным элементом многих биологически активных веществ, например, катехоламинов (см.13.4). Монометиловый эфир пирокатехина, гваякол, используется как лекарственное средство для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.

Резорцин применяется как антисептическое средство при лечении кожных заболеваний.

Гидрохинон является структурным элементом природных соединений, например, витаминов группы Е (см.18.2.1) Восстановительная способность гидрохинонового фрагмента используется в окислительно-восстановительных процессах, сопровождающих дыхание. Самим гидрохинон служит исходным веществом в синтезе многих лекарственных средств.

Химические свойства

Кислотные свойства. Фенолы являются более сильными кислотами, чем спирты, что обусловлено стабилизацией фенолят аниона за счет делокализации отрицательного заряда по ароматическому кольцу (см.4.1.1). Для сравнения приведем величины в воде при 25^оС для фенола и для циклогексанола.

Фенолы являются более сильными кислотами, чем вода, поэтому феноляты, в отличие от алкоголятов, могут быть получены из фенолов действием водных растворов щелочей.

	+	NaOH	®		+
=10,0						=15,7

Карбоновые кислоты и большинство неорганических кислот, например, угольная, превосходят по кислотности фенол, что используется для выделения фенола из щелочных растворов.

Электроноакцепторные заместители в ароматическом кольце увеличивают, а электронодонорные – уменьшают кислотность фенолов (табл.10.1). Так, 2,4,6-тринитрофенол (пикриновая кислота) по кислотности ( = 0,8) превышает карбоновые кислоты и сравним с минеральными кислотами.

Нуклеофильные свойства. Фенолы являются более слабыми нуклеофилами, чем спирты, что связано со значительным снижением электронной плотности на атоме кислорода вследствие сопряжения ОН группы с ароматическим кольцом.

Как слабые нуклеофилы, фенолы очень медленно реагируют с карбоновыми кислотами. Поэтому сложные эфиры фенолов не могут быть получены реакцией этерификации. Для получения эфиров необходимы более активные ацилирующие реагенты – ангидриды и хлорангидриды.

Таблица 10.1. Величины орто-, мета- и пара-замещенных фенолов в воде при 25^оС

Заместитель	орто	мета	пара
	10.29	10.09	10.26
	9.98	9.65	10.21
F	8.73	9.29	9.89
	7.23	8.36	7.15

ArOH + RCOX ® RCOOAr + HX

X=Cl, OCOR

Для увеличения нуклеофильности фенолы переводят в феноляты, которые легко алкилируются и ацилируются с образованием соответственно простых и сложных эфиров.

ArONa + RBr ® ArOR + NaBr

ArONa + RCOCl ® RCOOAr + NaCl

Реакции электрофильного замещения в ароматическом кольце. Гидроксильная группа относится к числу групп, активирующих электрофильное замещение в ароматическом кольце и направляющих заместитель в орто- и пара- положения. Активирующее влияние гидроксильной группы настолько сильно, что в отдельных случаях реакцию трудно остановить на стадии введения только одного заместителя. Фенолы вступают практически во все типичные реакции электрофильного замещения как с сильными, так и со слабыми электрофильными агентами.

Бромирование. Фенол легко бромируется бромной водой с образованием трибромфенола.

Нитрование фенолов разбавленной 20-25%-ной азотной кислотой приводит к получению смеси орто- и пара-нитрофенолов.

Сульфирование фенола серной кислотой дает смесь орто- и пара-изомеров гидроксибензолсульфоксилоты. При 20^оС в реакционной смеси содержится 49% орто-изомера и 51% пара-изомера, тогда как при 120^оС доля пара-изомера возрастает до 96%.

Изменение в соотношении продуктов сульфирования обусловлено обратимостью реакций сульфирования, когда в равновесии преобладает термодинамически более стабильный пара-изомер. Сульфирование в орто-положение протекает с большей скоростью, но орто-гидроксибензолсульфокислота легко гидролизуется на исходные реагенты в отличие от пара-изомера, для которого скорость гидролиза мала.

Карбоксилирование. Феноляты в реакциях электрофильного замещения еще более реакционноспособны, чем фенолы (влияние +I- и +M-эффектов группы ). Они взаимодействуют даже с таким слабым электрофилом, как . При нагревании сухого фенолята натрия с при 150-180^оС и давлении 5 атм, образуется натриевая соль салициловой кислоты.

Эфиры салициловой кислоты по гидроксильной и карбоксильной группам используются как лекарственные средства.

Аспирин и метилсалицилат обладают анальгетическим, жаропонижающим и противовоспалительным действием. Салол применяется как дезинфицирующее средство при кишечных заболеваниях, так как не гидролизуется в кислой среде желудка, а распадается только в кишечнике. Его используют также в качестве материала защитных оболочек некоторых лекарств, которые не стабильны в кислой среде желудка.

Окисление фенолов. Хиноны. Фенолы легко окисляются. Окисление фенола сильными окислителями дает п-бензохинон.

Повышенную склонность к окислению проявляют многоатомные фенолы. Окисление фенолов с пара- и орто-расположением гидроксильных групп приводит соответственно к п- и о-бензохинонам.

Процесс окисления гидрохинона в 1,4-бензохинон обратим и дает хорошо воспроизводимый электродный потенциал, величина которого зависит от рН, что используется в устройстве хингидронного электрода.

Окислительно-восстановительные свойства системы хинон-гидрохинон играют важную роль в живых организмах.

1,4-нафтохинон может быть получен прямым окислением нафталина.

Хиноны широко распространены в природе и играют роль антибиотиков, витаминов, коферментов.

Витамины группы К являются производными 1,4-нафтохинона и необходимы для обеспечения нормальной свертываемости крови.

Убихиноны – производные 1,4-бензохинона, содержащие изопреноидную цепь. Они являются коферментами и играют важную роль переносчика электронов в дыхательных и фотохимических цепях биологических систем. Принимая электроны от субстрата, убихиноны могут легко и обратимо восстанавливаться в производные гидрохинона, которые в свою очередь передают электроны через цитохромную систему кислороду, обратно окисляясь в убихиноны. Таким образом, убихиноны участвуют в переносе электронов от субстрата к кислороду.

Окисление фенолов относится к числу сложных, многостадийных процессов, приводящих к продуктам разного строения. Механизм окисления включает стадию образования стабилизированных резонансом феноксильных радикалов.

Направление дальнейших превращений зависит от характера заместителей в ароматическом кольце. При окислении большинства фенолов образуются продукты димеризации феноксильных радикалов. При окислении пространственно затрудненных фенолов, содержащих в обоих орто- и пара-положении третичные алкильные группы образуются устойчивые феноксильные радикалы.

Наличие объемистых заместителей препятствует рекомбинации двух таких радикалов. Стабильность феноксильных радикалов обусловливает антиокислительные свойства пространственно затрудненных фенолов. Они выполняют роль ловушек свободных радикалов в процессах пероксидного окисления. Активный свободный радикал, ведущий цепь окисления, быстро взаимодействует с таким фенолом, давая устойчивый феноксильный радикал, что приводит к обрыву цепи.

ArOH + X^s ® ArO^s + HX

Роль природных антиоксидантов выполняют витамины группы Е (токоферолы). Антиокислительная функция токоферолов проявляется в их способности связывать появляющиеся в клетках активные свободные радикалы в устойчивые феноксильные радикалы, ингибируя, таким образом, процесс пероксидного окисления липидов.

Простые эфиры

Простые эфиры можно рассматривать как производные спиртов, в которых атом водорода гидроксильной группы замещен на углеводородный радикал.

Классификация

По природе связанных с кислородом углеводородных радикалов различают

- диалкиловые эфиры


диэтиловый эфир	метилпропиловый эфир

- алкилариловые и диариловые эфиры

- циклические простые эфиры

Методы получения

1) Взаимодействие алкоголятов с галогенпроизводными (синтез Вильямсона).

R-Hal + R^/O^-Na⁺ ® R-OR^/ + NaHal

2) Межмолекулярная дегидратация спиртов.

Химические свойства

Простые эфиры обладают низкой реакционной способностью, на чем основано их использование в качестве растворителей для проведения органических реакций. Для простых эфиров можно выделить три группы реакций:

- реакции по атому кислорода (основные свойства);

- реакции по С-Н связи в a-положении (радикальное замещение);

- реакции с разрывом связи С-О (нуклеофильное замещение).

Основные свойства. Атом кислорода с неподеленными парами электронов обусловливает основные свойства простых эфиров. Простые эфиры являются слабыми основаниями и образуют оксониевые соединения при взаимодействии с сильными протонными кислотами и кислотами Льюиса.

Реакции радикального замещения по a -положению. Простые эфиры вступают в реакции свободнорадикального хлорирования и окисления. Замещение происходит у a-углеродного атома.

Направление замещения обусловлено повышенной стабильностью промежуточно образующегося алкоксиалкильного радикала, в котором неспаренный электрон делокализован за счет сопряжения полувакантной р-орбитали атома углерода с р-орбиталью атома кислорода, содержащей свободную пару электронов.

Гидропероксиды – нестабильные взрывоопасные соединения. Они образуются при длительном хранении простых эфиров на свету. Поэтому перед использованием простые эфиры необходимо проверять на присутствии пероксидов.

Расщепление простых эфиров. Реакции с разрывом связи С-О протекают в жестких условиях под действием концентрированных растворов сильных кислот (HBr, HI). Алкоголят анион является сильным основанием и плохой уходящей группой, поэтому его отщепление возможно только после предварительного превращения в хорошую уходящую группу путем протонирования.

Эпоксиды. Эпоксиды (оксираны, a-оксиды) – циклические простые эфиры, содержащие атом кислорода в трехчленном цикле.

Получение

1)Окисление алкенов.

2)Из галогенгидринов путем внутримолекулярного нуклеофильного замещения.

Химические свойства

В отличие от других типов простых эфиров эпоксиды –высокореакционноспособные соединения. Термодинамически неустойчивый трехчленный цикл легко раскрывается под действием нуклеофильных реагентов.

Предполагают, что эпоксиды образуются в качестве промежуточных продуктов ферментативного окисления кислородом двойных связей углерод-углерод.

Глава 11

АЛЬДЕГИДЫ И КЕТОНЫ

Альдегиды и кетоны – производные углеводородов, содержащие карбонильную группу >С=О.

Классификация и номенклатура

Альдегиды – карбонильные соединения, в которых атом углерода карбонильной группы связан с водородом и углеводородным радикалом. В кетонах карбонильная группа связана с двумя углеводородными радикалами.

В заместительной номенклатуре альдегидная группа обозначается суффиксом «аль», если входит в состав родоначальной структуры; в противном случае используется окончание «карбальдегид». Часто для альдегидов используют тривиальные названия (табл.11.1).

Дата добавления: 2022-01-22; просмотров: 55; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

Мы поможем в написании ваших работ!