ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И АНТИЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

ГЛАВА 5

СОСТАВЛЯЮЩИЕ

Иерархическая организация и дуализм открыли дорогу к изучению составных частей организма, чтобы систематизировать их и их функционирование в соответствии с указанными двумя концепциями. В данном исследовании мы рассмотрели в качестве источников интересной информации не только составные части, выделенные в группы липидов, белков, углеводов и электролитов, но также и элементы.

При том, что большинство симптомов интегрированы в дуалистические модели, мы планировали протестировать разные составляющие, отмечая их влияние на указанные модели. Ожидалось, что некоторые из них могли обладать избирательной активностью на определенных уровнях организации и проявления, связанные с указанными уровнями. Эта избирательность стала очевидной, однако оказалось также, что любой агент, в достаточном количестве, проявлял эффект на любом уровне. Проблема состояла в выборе симптома, который отреагирует на наибольшее число агентов. Это сделает сравнения между агентами проще, и будет служить практическим критерием при составлении классификации в соответствии с указанной двойственной основой.

Измерение влияния, оказываемого разными агентами на рН струпа раны второго дня оказалось наиболее полезным и использовалось в первой части исследования. рН струпа раны второго дня обеспечивал не только данные закисляющих или ощелачивающих эффектов, но количественное сравнение указанных эффектов. Затем, с целью проверки, изучали влияние, оказываемое на многие другие проявления. Подробности о рН струпа раны второго дня и полученные результаты содержатся в Заметке 1.

При изучении элементов, мы сначала выбрали простые сочетания, в которых они появляются. Каждый анион исследовался путем изучения его по тому, как он появлялся в соответствующей кислоте и в соединениях в сочетании с разными катионами; каждый катион изучался в сочетании с разными анионами 104

THE CONSTITUENTS / 105

Подобным образом мы получили ряд данных, позволивших нам выяснить влияние каждого элемента.

Элементы

Используя указанный метод мы смогли определить, что такие элементы, как Li, K, Na. Fe, Ni, Zn, Hg, Bi, B, F, Cl, Br, I—в достаточном количестве—давали в рН струпа раны второго дня закисляющий эффект. Противоположный эффект—ощелачивание—было установлено у Mg, Ca, Sr, Ba, Cu, Pb, S и Se. Следует подчеркнуть, что некоторые элементы—такие как K, Fe, Zn, Hg, Cl в закисляющей группе и Ca, Cu, S и Se в другой—производили интенсивный эффект, в то время как другие обладали слабым, но определенным действием. Мы должны также добавить, что Ni и Cr демонстрировали сравнительно слабый закисляющий эффект. Подобное разделение элементов на основе закисляющего или ощелачивающего эффекта согласовывалось почти со всеми доступными данными об антагонизме между элементами—например, известен антагонизм между K и Ca, Mg и Cu, и между Mo, Zn и Cu.

В качестве второго шага, мы относили элементы, в соответствии с их влиянием, оказываемым на рН струпа раны второго дня, к одному из двух фундаментальных дисбалансов. Исходя из выше указанного, те из них, что индуцировали закисление, классифицировались как "вызывающие дисбаланс типа А", или "анти дисбаланс типа D" или "анти D", в то время как те, что давали ощелачивание, называли "вызывающие D", или "анти дисбаланс типа A", или "aнти A". Делая следующий шаг, мы констатировали, что закисляющие элементы считались имеющими тенденцию в направлении увеличения гетеротропии; ощелачивающие - тенденцию в сторону увеличения гомотропии. Это побудило нас придать к первой из них, закисляющей группе, квалификацию "гетеро" типа, a второй - "гомо" типа. Никакого иного значения, кроме указанных выше, этим определениям мы не присваивали и применяли их для дидактической простоты.

Ряды

После классифицирования элементов на группы гетеро и гомо, мы изучили их в аспекте места этих элементов в периодической таблице. Мы скоро увидели, что, когда два или более элементов составляют один и тот же ряд, то они также принадлежат к одной группе. Например, все элементы в рядах I A и VII A являются А-индуцирующими, или "гетеро". Члены рядов II A и VI A являются D-индуцирующими или гомо. В дальнейшем мы осторожно распространили указанные гетеро или гомо свойства на все ряды после того, как один или более элементов в нем идентифицировались в качестве таковых. Ряды I A, II B, III A, V A, VII A и субряд Fe VIII ряда классифицированы в качестве гетеро или А-индуцирующих, в то время как ряды II A, I B, VI A и субряд Co VIII ряда были отнесены к гомо или D-индуцирующим.

Указанное группирование на гетеро и гомо разных рядов позволило, таким образом,

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

установить другие корреляции. Мы отметили, что те ряды, которые обозначались в периодической таблице в качестве А, те, что имели нечетный номер являются гетеро типом, в то время как имеющие четный номер принадлежат к гомо типу. В ряду В, наоборот, те, что имеют нечетный номер, принадлежат к гомо типу, а четный - гетеро типу. Проводя экстраполяцию, мы смогли классифицировать все ряды в соответствии с указанным критерием. Этот взгляд был подтвержден гетеро свойствами, наблюдаемыми у Cr и, особенно, Mo, и гомо свойствами у Mn.

Мы пошли дальше и смогли связать указанную выше классификацию, составленную на основе биологических свойств, с электронными конфигурациями элементов. Что касается членов ряда А, те, что имеют нечетное число электронов на валентной оболочке, оказались гетеро типа, в то время как имеющие четное число - относились к гомо типу. В ряду В этот критерий себя не оправдал. Тем не менее, мы отметили, что подобная корреляция существует, если считать не одну валентную оболочку, а сумму двух наружных оболочек, валентной и той, которая под ней. Это согласуется с тем фактом, согласно которому у элементов ряда В указанные две оболочки содержат недостаточно электронов для заполнения квантовых чисел. Таким образом, мы отметили, что члены ряда В, имеющие нечетное число суммы электронов этих двух оболочек обладали гомо свойством, в то время как имеющие четное число - гетеро. Указанный критерий применим ко всем членам группы В, включая те, что находятся в рядах I B и II В, имеющих полную квоту электронов на оболочке, находящейся под валентной. Этот же критерий использован для проведения классифицирования трех субрядов ряда VIII, показанных в таблице. Субряд Fe и субряд Ni считались гетеро типом, а Co- гомо типом. Указанный антагонизм, как оказалось, согласовывался с экспериментальными данными.

Эти соображения также позволили нам классифицировать членов рядов лантана и актиния. Характерно, что у всех отмечено незаполнение их трех электронных оболочек—валентной и двух, находящихся по ней. Мы установили для указанных элементов самостоятельное обозначение ряда, C. Используя сумму электронов на трех оболочках, мы разделили элементы ряда С на гетеро и гомо категории. Здесь критерий был противоположным таковому, использованному для ряда В. Члены ряда с четными номерами электронов считались гетеро, а с четными - гомо.

Позже мы обсудим биологическое значение указанного разделения элементов на ряды А, В и С с их, соответственно, незаполненными одной, двумя и тремя оболочками. Сейчас мы просто заметим, что если мы свяжем четное число электронов с видом частичного заполнения квантовых сил, особенно, если сравнить с нечетным числом, то наблюдается подобное частичное заполнение, среди всех рядов А, у тех, что имеют четное число,

THE CONSTITUENTS / 107

числами (II, IV; VI); среди всего ряда В, у имеющих нечетные числа (I B, III B, V B, VII B); и, в ряду С, у имеющих чередующиеся числа, которые могут рассматриваться в качестве четных чисел. Все указанные ряды—с частично завершенным объединением своих оболочек—обладают D-индуцирующим или анти A характером и, таким образом, гомотропической тенденцией.

Периоды

Возвращаясь к влиянию, оказываемому элементами на проявления теста, мы обнаружили, что элементы одного ряда обнаруживают идентичные свойства, когда они действуют на определенном уровне организации, однако при их действии на разных уровнях возникают некоторые различия. Некоторые из указанных различий важны. Магний, кальций и стронций действуют одинаково на рН струпа раны второго дня и на судороги. Однако, было установлено, что магний вызывает сонливость, или даже глубокий сон, у тестированных животных, в то время как кальций немедленно пробуждает их от вызванной магнием сонливости. Указанный тип антагонистического действия среди членов одного ряда становится особенно демонстративным между двумя последовательными членами ряда—например, между натрием и калием, магнием и кальцием, кислородом и серой, а также серой и селеном.

Изучение указанного "антагонизма" позволило нам распознать одну особую характеристику. Когда два элемента одного ряда действуют на тот же объект, один может заместить другой. Натрий может в клетках заместить калий. Магний и кальций, кислород и сера, сера и селен могут заместить один другого в этом виде взаимной активности. Между ними не существует настоящего антагонистического действия. Это объясняет то, что два элемента одного ряда, если их количество достаточно, могут иметь одинаковую активность на данном уровне, например, тканевом, на котором происходят изменения рН струпа раны второго дня.

Проведение дальнейшего анализа активности членов одного ряда позволило выявить и другую важную особенность, что позволило углубить классификацию. Различия в активности членов одного ряда может быть связано с организационным компартментом, который вовлечен. Это стало ясным тогда, когда активность членов ряда I A подверглась анализу на предмет того, составляющие каких компартментов образуют указанные элементы - метазойского, ядерного, или субклеточного. Натрий является превалирующим катионом межклеточного компартмента, представленного интерстициальной жидкостью, лимфой и кровью. Калий является главным катионом клеточного компартмента. Аммиак, соответствующий по многим своим свойствам рубидию, представляет катион на ядерном уровне. Как оказалось, развитие иерар-

108 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

хической организации вовлекло элементы с уменьшающимся атомным весом.

Изучение составляющих компонентов в компартментах и в окружающей среде позволил нам и в дальнейшем, как уже было показано ранее, установить связь межклеточного компартмента с морем, клеточного компартмента - с земной корой, а ядерного и субъядерного компартментов - с образованиями, в которых их составляющие были обнаружены в районе расположения вулканов.

Указанная связь межклеточного компартмента с морской средой приобрела особый интерес тогда, когда мы смогли распознать в ней не только натрий, но и, к удивлению, других членов, которые образуют один и тот же период в периодической таблице. Хлор, магний и сера, преобладающие в море, обнаруживаемые также в межклеточном компартменте, располагаются в том же периоде, что и натрий.

Таким образом, мы попытались расширить сферу применения концепции о связи между периодами таблицы элементов и разными компартментами иерархической организации. Мы сделали попытку связать второй период таблицы с целым организмом, как объектом. Кислород, углерод и азот—главные элементы воздуха—вступают в прямой контакт с организмом, как таковым. Третий период содержит натрий, магний, серу и хлор, которые обнаруживаются в море и могут быть связаны с межклеточным компартментом. Четвертый период содержит калий, кальций, железо, никель, медь, селен и бром—все, свойственные земной коре—и которые, в соответствии с нашей пробной систематизацией, коррелировали с клеточным компартментом. Согласно этому же плану, мы смогли связать пятый период—содержащий рубидий, молибден, серебро, теллур и иод—с ядерным компартментом.

В качестве возможной основы для рабочей гипотезы, мы рассматривали шестой период—с цезием, барием, золотом, ртутью, висмутом—и ряда лантана, принадлежащие к субъядерному или, скорее, субморфологическому компартменту. Седьмой период включает ряды радия и актиния, обладающие радиоактивностью. Указанный период можно отнести к самому низкому уровню биологической организации, первичному и, вероятно, даже субмолекулярному уровню. Он связан с воздействием радиоактивности — со стороны космических лучей и особенно земных радиоактивных элементов — до начала биологического царства. Подобное возлействие радиоактивности могло соединить С и N с образованием N-C-N-C, которые мы считали в нашей гипотезе первым биологическим объектом биологического царства. Указанный взгляд представляет, по крайней мере, новую основу для интересной рабочей гипотезы.

Таким образом, у нас имеется концепция иерархических компартментов, связанных с изменяющимися окружающимися средами. Также мы теперь можем связать среды с

THE CONSTITUENTS / 109

периодами в периодической таблице, к которым их главные составляющие части принадлежат. Трудно себе представить, что может быть случайной связь изменения в окружающих средах с прогрессирующим смещением их составных частей в направлении периодов в таблице, при том, что члены каждый раз имеют все меньшие атомные веса. Именно указанный прогресс показывает нам гомотропию, развивающуюся до своего максимума, полной величины. Указанный взгляд, который мы обсудим в деталях позже, вновь связывает эволюцию биологического царства с прогрессом гомотропии, при том, что окружающая среда представляет конкретную реализацию гомотропического развития.

Таблица элементов целиком может рассматриваться в виде гетеро и гомо рядов, а также периодов, соответствующих иерархическим компартментам, как это показано в Таблице V.

На данный момент, возможность установления связи элемента по его положению в ряду, к гетеротропическому или гомотропическому направлению, а по его положению в периоде, к организационному иерархическому компартменту, помогает объяснить многие особенности, обнаруживаемые в биологическом распределении элементов и особенно в роли, которую они играют на "присущих им" уровнях, к которым они относятся.

Общим правилом является следующее - присутствие элемента на уровне, которому он относится, прямо связано с величинами количественного оптимума, соответствующими константам уровня, а также качественной ролью, выполняемой им. Присутствие элемента на не принадлежащих ему уровнях следует интерпретировать в связи с активностью на присущем ему уровне. Увеличение, либо уменьшение, количества элемента имеет разное значение, в зависимости от того, на каком уровне изменение произошло. Если оно произошло на специфическом, присущем элементу, уровне, это указывает на непосредственное количественное или качественное изменение активности элемента. На иных уровнях это не так. Если активность элемента качественно нарушена на его собственном уровне, то количество элемента на непосредственно более высоком уровне увеличится. Увеличение на более высоком уровне может интерпретироваться, как происходящее для поддержания в распоряжении нарушенного уровня достаточного количества элемента с целью его возможного использования в будущем. С другой стороны, ненормально интенсивная активность элемента на его собственном уровне уменьшит его количественное присутствие на непосредственно более высоком уровне. Уменьшение на более высоком уровне может расцениваться, как попытка защититься, уменьшая ненормальную активность путем ограничения снабжения.

Указанное общее правило, которое, как оказывается, управляет изменениями распределения элемента в организме, требует сведения об уровне элемента, которому он присущ. Ряд примеров проиллюстрирует, что подразумевает указанный тезис. В сыворотке крови пациентов с раком обнаруживается увеличение содержания меди, хотя

THE CONSTITUENTS / 111

в клетках самой опухоли, а также в клетках печени, отмечается явное уменьшение содержания каталазы и меди. Исходя из только что упомянутого правила, указанные выше факты могут интерпретироваться, как отражающие первичную недостаточность меди на ее специфическом уровне, то есть клеточном. Количественно меди недостаточно на уровне клетки не вследствие ее слабой доступности, а потому, что она не может применяться в достаточном количестве для образования каталазы. Качественное нарушение в использовании меди, на присущем ей уровне, приведет к увеличению количества меди в непосредственно более высоком компартменте, то есть в сыворотке крови.

Знание того факта, что медь, из-за своей принадлежности к определенному периоду относится также к клеточному уровню, помогает объяснить указанную ее, особенность. Организм не содержит слишком много меди, хотя ее количество в крови увеличено. Он также не содержит слишком мало меди на соответствующем ей уровне. Нарушение состоит в качественно дефектной способности измененных клеток использовать медь. Используя рациональный подход к лечению, мы должны попытаться и не увеличить и не уменьшить количество меди, однако добиться оптимального ее использования измененными клетками.

Рассмотрим в указанном аспекте и калий. Увеличение калия в сыворотке крови наблюдается у субъектов с дисбалансом типа D. Учитывая, что калий относится к клеточному уровню, первичное нарушение следует искать на этом уровне. В действительности же, подобное первичное нарушение метаболизма калия наблюдается в клетках потому что, при дисбалансеD, клетки бедны калием. Возможно, благодаря этому указанный катион выходит клеток в результате его замещения натрием. Таким образом, увеличение количества калия в циркулирующей крови может трактоваться в качестве вторичного, служащее для предложения клеткам достаточного количества калия для его использования с целью преодоления указанного дисбаланса. С другой стороны, при дисбалансе A, когда много калия выявляется в пролиферирующих клетках, ненормально низкий уровень калия регистрируется в крови (сниженный до 3.0 мэкв и меньше). Поскольку калий все еще выделяется почками, указанный низкий уровень его в крови не должен расцениваться, как количественный дефицит, а скорее как телеологическая реакция на ненормально большое использование на клеточном уровне.

Исследование калия, представленное в указанном аспекте, отражено в Заметке 2.

Связь, имеющаяся между элементами, периодами и уровнями организации объясняет удивительное распределение элементов, которое показано в следующем эксперименте. Были приготовлены 1/10 молярные растворы с рН двуосновных фосфатов лития, натрия, калия, аммония и рубидия. Каждый из растворов вводили внутривенно мышам по 1/4 см³ в минуту, вплоть до момента смерти животного. Их органы, и особенно головной мозг, были немедленно

112 / RESEARCH IN PHYSI 0РА ТН0L0GY

фиксированы в растворе Bouin и изучены гистологически. В случаях аммония и рубидия наблюдали присутствие вакуолей в клетках и, особенно, в ядрах; при использовании калия вакуоли присутствовали в цитоплазме, а после применения натрия отмечен лишь околоклеточный отек. Подобных изменений не отмечено при использовании лития. Учитывая размер атомов, следует ожидать противоположного результата от лития, максимально проникающего в клетки и от рубидия, делающего это в наименьшей степени. Появление этих изменений объясняется фактом, согласно которому, в согласии с излагаемой концепцией, более тяжелые элементы соответствуют более низким уровням.

Такая же картина наблюдается и в распределении селена и теллура. Мы установили, что, если селен накапливается в цитоплазме, то теллур, являющийся следующим по тяжести элементов в VI ряду, преимущественно накапливается в ядрах.

Надо осознавать, что многие проблемы происходят из-за нахождения увеличенного или уменьшенного количества элементов в компартментах, к которым они исконно не принадлежат. До сих пор лечебная тактика была направлена на уничтожение избытка или возмещение недостатка на любом уровне. В соответствии с указанной выше концепцией, главное усилие следует направлять на коррекцию нарушения метаболизма элемента на присущем ему уровне, дабы это привело к коррекции положения на иных уровнях. Некоторые примеры подобных попыток мы приведем позже.

Концепция дуализма и места элементов в иерархической организации открыли новый путь для изучения влияния, оказываемого этими элементами при патологических условиях, что будет представлено ниже.

Тот же вид анализа, использованный для элементов, могут быть применены и для других компонентов. Мы начнем с тех, которые, как нам кажется, являются самыми важными в проблеме дисбалансов - с липидов.

ГЛАВА

ЛИПИДЫ И ЛИПОИДЫ

Два разных подхода, один теоретический, а другой экспериментальный, привели нас к рассмотрению липидов в качестве, возможно, самых важных составляющих, вовлеченных в дуалистические модели патофизиологических проявлений. Изучение всех компонентов организма—электролитов, белков, углеводов и жиров—показало, что для каждого из них возможно грубое разделение на два класса с антагонистической реактивностью, в соответствии с положительным или отрицательным характером их полярных групп—нуклеофильных или электрофильных для одних и анионных или катионных для других. Тем не менее, указанные фундаментальные различия, могущие объяснить их вмешеательсто в процессы, в которых очевиден дуализм, не являются причиной их участия в индукции моделей.

Реакции, в которых некоторые из указанных компонентов участвуют, осуществляются в виде быстрых изменений, тогда как другие завершаются лишь медленно. Именно указанные медленные реакции, однажды завершившиеся, имеют тенденцию оставаться стабильными долгое время. Поскольку подобная стабильность характерна для клинических проявлений и лабораторных данных, имеющих двойственные модели, будет логичным рассмотреть компоненты, имеющие медленную реактивность и связанные с указанными проявлениями. Учитывая их растворимость в воде и быстроту реакций, в которых они участвуют, возможно, большая часть электролитов, белков и даже углеводов играют меньшую роль в указанных долго протекающих процессах.

Липиды, напротив, кажутся особенно подходящими на эту роль. Многие реакции, в которых участвуют липиды, относятся к медленным. Как мы увидим дальше, первичной причиной этому является их нерастворимость в воде. Они образуют в организме группу "в стороне" от всех водорастворимых компонентов, что позволяет им функционировать через соответствующие реакции, по большей части в отсутствие продолжительного вмешательства других компонентов. По этим причинам, липиды оказались, из всех компонентов, 113

114 / RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

наиболее важными среди патофизиологических проявлений с долговременными моделями. Настоящее исследование липидов подтвердило это.

Однако, прежде чем обсуждать указанные вещества и их свойства, следует рассмотреть нозологическую проблему: Что такое липиды? Как их определять?

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

Литературные данные не способны пролить свет на проблему адекватного определения группы веществ, имеющих свойства, приписываемые биохимией и экспериментальной биологией липидам. Явно недостаточным выглядит определение липидов, исходя из их химической основы, как жирных кислот и производных жирных кислот. Оно исключает из группы вещества, образующие неомыляемые фракции, которым свойственны не только качества, приписываемые липидам, но и постоянно связаны с процессами, связанными с ними.

Физические характеристики "жирности" и растворимости весьма приближают нас к действительному положению дел, не давая удовлетворительного определения. Определение Bloor (Заметка 1), широко принятая в настоящее время, несмотря на то, что считается неадекватной, ввело—в дополнение к важным характеристикам растворимости—некоторые менее приемлемые критерии, такие как происхождение указанных веществ и прямая связь с жирными кислотами. Без этих критериев, липиды были бы должны включать и группу углеводов, имеющих идентичную растворимость, однако, обычно не встречающихся в организмах. Однако, с этими критериями, определение Bloor, кроме того, что оно слишком суживает понятие из-за требования связи с жирными кислотами, исключает целую важную группу синтетических веществ с идентичными свойствами. Чтобы быть полным, определение должно включать и указанные искусственные вещества.

Итак, побуждаемые необходимостью дачи удовлетворительного общего определения, в 1940 году мы его сформулировали, и оно нам весьма помогло во всех наших исследованиях: липоид представляет собой полярно-неполярное вещество, в котором преобладает неполярная часть. Таким образом, оно образуется одной, или большим числом, полярных групп, связанными с одной или большим числом неполярных групп, причем последние энергетически доминируют. Что касается участвующих сил, указанное определение учитывают силы сцепления неполярной части и, особенно, те, что связаны с его поверхностью и известные, как постоянная "b" вандерваалевских сил, которые в липоидах превалируют над электростатическими силами полярной части. Определение дает ключ к изучению многих проблем, в которые вовлечены указанные вещества. Оно приемлемо в силу того, что объясняет все известные свойства липидов. Более того,

LIPIDS AND LIPOIDS / 115

изучение специфической связи между вовлеченными силами может даже предопределить новые свойства, что мы увидим далее.

Долгое время различие между естественными и синтетическими веществами, в качестве основы для указанного определения, сомнению в биохимии не подвергалось. В нашем исследовании, однако, оказалось дидактически полезным указание на присутствие или отсутствие вещества в организме в естественных условиях. Поэтому, что касается нашего общего определения, мы использовали термин "липоиды" для всей группы полярно-неполярных веществ с преобладанием неполярной части, a термин "липиды" для обозначения естественно встречающихся членов. Указанное разделение позволяет нам также избежать

Рис. 61 бис. Представление в виде схемы преобладающей связи полярной и неполярной частей в гидроидах, граничных веществах и липоидах.

определенно неясного, по мнению большинства исследователей, мотива включить, не вполне обоснованно, в одну группу агентов вещества с широко варьирующими химическими составляющими, доселе не ассоциировавшихся с липидами. То, что, кроме физико-химического состава, для всей группы липоидов свойственны биологические свойства, характеризующие липиды, позволит, как мы надеемся, в будущем нивелировать указанное разделение между липоидами и липидами.

Структура липоидов—с большим разнообразием поляных и неполярных групп, однако со всегдашней характерной энергетической связьюмежду ними—позволило логично систематизировать указанные вещества, примняя в качестве критериев происхождение полярных и неполярных групп.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПОИДОВ

Липоиды можно поделить соответственно разным критериям.

I. По полярной группе.

A. Липоиды, классифицируемые по происхождению их полярной группы.

1. Липокарбоксиловые кислоты (-COOH)

2. Липотиолы (-SH)

3. Липосульфоновые кислоты (-SO3H)

116 / RESEARCH IN PHYSI 0РА ТН0L0GY

4. Липоамины (-NH2)

5. Липоамиды (-CONH2)

6. Липоспирты (-OH)

7. Липоальдегиды (-CHO)

8. Липокетоны (=CO)

9.Липогалогены (-Cl, и т.д.)

10. Липометаллы (-Na, и т. д.) и т. д.

B. Липоиды, классифицируемые в соответствии с преобладающим элементом полярной группы.

1. Липосерные соединения

a. Липотиолы (-SH)

b. Липосульфоновые кислоты (—SO3H)

c. Липосульфиды (=S) d. Липосулфоксиды (-SO)

e.Литосульфоны (=SO2)

f.Липосульфиты (=SO2) и т. д.

2. Липоазотные производные

a. Липоамины (-NH2)

b. Липоамиды (-CONH2) c. Липонитрилы (-CN) d. Липоизоцианиды (-NC)

e. Липонитро производные (-NO2)

и т. д.

C. Липоиды, классифицируемые по энергетическому характеру их полярной группы. Липоиды с отрицательными полярными группами

А. Липоиды с отрицательными полярными группами

1. Липокислоты

a. Жирокарбоксиловые кислоты

b. Липотиолы

c. Липосульфоновые кислоты, и т. д.

2. Липоальдегиды

B. Липоиды с положительными полярными группами

3. Липооснования a. Липоамины b.Липогуанидины

c. Липоимины, и т. д.

4. Липоспирты

II. Соответственно неполярной группе.

A. Липоиды, классифицируемые в соответствии со структурой их углеводородной цепи.

1. Алифатические

2. Алициклические

3. Ароматические

4. Гетероциклические, и т. д.

LIPIDS AND LIPOIDS / 117

B. Липоиды, классифицируемые в соответствии с их углеродными связями.

1. Насыщенные

2. Ненасыщенные

a. Этеновые (моно-, ди-, поли-)

b. Этиновые

Ряд аспектов указанной классификации дискутабельны. Генерический термин "липокислота" применялся для обозначения простых липоидов, обладающих полярными группами с кислотными функциями. В то время как основными липокислотами являются жирные кислоты, другие члены группы имеют другие кислотные полярные группы, такие как SO2, SH, NO2, и т. д. Значение подобной группировки вместе с липоидами, обладающими отрицательными полярными группами становится очевидным при изучении одинаковостей биологических эффектов указанных веществ. В некоторых аспектах нашего исследования эта корреляция позволила нам заместить одну категорию липоидов (липотиолы или липоальдегиды) на другую (липокарбоксиловые кислоты), избегая, таким образом, определенных нежелательных эффектов последней из групп веществ.

Липоиды, обладающие полярными группами, энергетически противоположными тем, что содержат кислоты, сгруппировались вместе. Из них, членов с полярной группой, обладающих щелочными функциями, были классифицированы как липооснования. Этот термин обычно применяют по отношению ионизируемых соединений, влияющих на pH растворов и с готовностью комбинирующихся с кислотами благодаря потере OH" и приобретения протона. Другая группа образуется липоидическими спиртами. Сейчас уже стало ясно, что, во многих случаях, различия в реакциях спиртов и общих оснований скорее количественные, чем качественные. Довольно часто реакция спирта с кислотой аналогична реакции между кислотой и гидроокисью натрия, H+ кислоты комбинируется с группой ОН- спирта. Различия реакций расцениваются как вопросы временной нормы. В то время как реакция основания почти мгновенна, реакция спирта медленная и менее завершенная. Такое поведение спиртовых веществ особенно ясно в случаях, когда гидроксильная группа спирта замещается галогеном для приготовления алкиловых галидов. Например, Karrer отмечал (24): "Это может быть сделано воздействием концентрированных галогеновых кислот на спирт:

CH3OH + HCI → CH3Cl + H2O

Эта реакция слегка соответствует образованию соли из кислоты и основания:

NaOH + HCI → NaCI + H2O

Тут, однако, скрыто различие между указанными процессами. Основания и кислоты являются высокодиссоциированными веществами; когда они сходятся вместе ионы водорода и гидроксила комбинируются

118

RESEARCH IN PНУSI 0РА ТН0L0GY

почти одновременно, образуя очень мало электростатически диссоциированную воду, поэтому в действительности происходит следующая реакция:

Na⁺ +OH¯ + H+ + Cl- → Na⁺ + Cl¯ +H2O

Реакции между ионами всегда происходят мгновенно. Реакция между спиртом водородными галлоенидами происходит по иным правилам. Спирт очень слабо ионизирован. Требуется определенное время для удаления гидроксильной группы. Реакция между спиртом и кислотой с удалением воды известная как этерификация, таким образом, представляет временную реакцию". Не существует существенных различий между реакцией липоспиртов или липоаминов, например, с органическими кислотами.

Указанные выше факты достаточны, чтобы позволить сгруппировать липооснования и липоспирты вместе. Существуют и другие факты. Их следует группировать вместе еще и потому, что для них характерна общая биологическая активность и взаимозаменяемость. Более того, осознание существования общего взаимного антагонизма между липокислотами, с одной стороны, и липооснованиями и липоспиртами, с другой, химически, физически и биологически, оказалось достаточно ценным в объяснении разнообразия экспериментально установленных фактов во многих аспектах нашего исследования.

Следуя по указанному пути далее, мы посчитали целесообразным выделить две группы липоидов, исходя из их самых общих характеристик, электрического аспекта полярной части, отрицательной - для липокислот и липоальдегидов и положительной - для группы липоспиртов и липооснований. Термины, "положительные и отрицательные липоиды", служат также для отражения происхождения их антагонизма.

Структура неполярной группы, обусловливающая физические, химические и биологические свойства липоидов, позволяет провести еще более глубокое разделение указанной группы веществ. Липоиды можно классифицировать на основании алифатического, алициклического, ароматического или гетероциклического характера неполярной группы. В то время как отрицательные липиды представлены, главным образом, жирными кислотами, то положительные - стеринами. Присутствие или отсутствие двойных связей, определяющих наличие насыщенных или ненасыщенных углеродных цепей, было предметом одного из наших исследований. Было установлено, что указанная выше характеристика важна сама по себе, а также для позиционной связи двойной связи по отношению полярной группы и полярности, индуцированной двойной связью.

Изучение липоидов показало, что кроме свойств, приписываемых элементам и группам, составляющим их, они обладают дополнительными физико-химическими и, даже, характерными биологическими свойствами. Мы их назвали "липоидическими", потому что их непосредственным результатом особенного состава липоидов.

LIPIDS AND LIPOIDS / 119

Физические свойства липоидов

Растворимость

Растворимость представляет первое и наиболее важное из указанных свойств липоидов. Характерно, что липоид обладает большей растворимостью в нейтральных растворителях, чем в воде. Это объясняется фактом, согласно которому, две составные группы, полярная и неполярная, индуцируют разные свойства растворимости.

Как хорошо известно, растворимость соответствует свободному движению между молекулами растворителя и раствором. (25) Растворимость больше тогда, когда физические свойства групп, образующих растворитель и тех, которые формируют раствор, идентичны; оно нарушается, когда указанные группы разные. Также, полярные группы в растворе будут обладать тенденцией в растворителях с полярными группами, такими как вода. В то же самое время, они будут противопоставлять растворимость в нейтральных растворителях, формируемых неполярными группами. С другой стороны, неполярные группы в веществе будут благоприятствовать растворимости в неполярных растворителях, но противостоять - в полярных растворителях, таких как вода. Таким образом, полярные группы являются гидрофильными и липофобными, в то время как неполярные являются липофильными и гидрофобными. (26)

В то время как характеристики растворимости веществ, состоящих только из полярных или неполярных групп, очевидны, проблема будет сложнее, когда вещество содержит как полярные, так и неполярные группы. Поскольку подобное соединение содержит группы, обладающие антагонистическими тенденциями растворимости, оно будет растворимым "in toto" и зависеть от связи между противоположными силами. Для пограничной группы полярно-неполярных веществ с приблизительно уравновешенными силами растворимость в полярных и неполярных растворителях будет одинаковой. Для других веществ превалирование одной или другой группы определит свойство растворимости. Если электрические силы полярной группы превалируют, вещество будет водорастворимым, но нерастворимым, или только частично растворимым, в неполярных растворителях. Если, напротив, сцепление—то есть вандерваалевские силы—неполярной группы преобладает, вещество будет растворимым в неполярных растворителях и меньше, если вообще будет, растворимым в воде. (таблица VI)

Полярные и неполярные силы могут быть вычислены, а их изучение может указать на место вещества в указанной систематизации. Важность растворимости для определения и систематизации липоидов становится очевидной при физико-химическом изучении указанных веществ, проведенном Jean Mariani в наших лабораториях. (Заметки 2) Мы определяем в качестве "гидроидов" те вещества с преобладанием полярных групп, которые больше растворимы в полярных растворителях, таких как вода. "Граничные вещества", без преобладания какой-либо группы, демонстрируют ту же растворимость в полярных и нейтральных растворителях.

120

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

таблица VI КЛАССИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Состав	Преобладание	Название	Пример
Только полярные группы			Вода
Полярно-неполярные группы	Преобладает полярная группа	Гидроиды	Глицерин
	Преобладания нет	Граничные вещества	n-пропиловый спирт
	Преобладает неполярная группа	Липоиды	Олеиновая кислота n-бутиловый спирт
Только неполярные группы			Парафин

"Липоиды", в которых преобладают неполярные группы, лучше растворяются в нейтральных растворителях, чем в воде.

Как мы указывали ранее, с практической точки зрения, вещество может быть признано гидроидом, граничным веществом или липоидом, в соответствии с его растворимостью в воде и в неполярном растворителе, таким как нефтяной эфир, который соответствует смеси первых алифатических насыщенных углеводородов, представляющими при нормальной температуре и давлении, жидкость. Полярно-неполярное вещество, лучше растворяющееся в воде, чем в нейтральном растворителе, считается гидроидом; равно растворимое в обоих растворителях классифицируется как граничное вещество; в то время как вещество, лучше растворимое в нейтральном растворителе, чем в воде, является липоидом.

Разные полярные группы, такие как COOH, OH, NH2, CO, SO2, SH, и так далее, входят в состав разных липоидов. Они существенно отличаются по своим электростатическим силам. В результате, силы неполярных групп, требуемые для доминирования, если должен образовываться липоид, тоже будут различаться. Таким образом, необходима неполярная группа для каждой разной полярной группы. Для алифатических молекул, силы сцепления определяются, главным образом, длиной цепи, а для образования липоида, в зависимости от полярной группы, нужно разное число атомов углерода в неполярной группе. С этой точки зрения интерес представляет изучение гомологического ряда.

Поскольку величина электростатических сил очень варьирует от одной полярной группы к следующей, первые члены разных гомологических рядов, являющиеся также липоидами, отличаются от ряду к ряду, в зависимости от

LIPIDS AND LIPOIDS / 121

природы полярной группы. Длина углеродной цепи, таким образом, укажет, в каком члене ряда появляется липоидный характер. Математически сравнивая величину электростатических сил каждой полярной группы и силы сцепления неполярной группы в соответствующем ряду, можно определить, который член каждого гомологического ряда веществ первый обнаружит свойства липоидов. Это также можно определить в эксперименте, как уже было показано выше, используя свойства растворимости липоидов. Были определены степени растворимости в полярном растворителе, таком как вода, и в неполярном растворителе, таком как нефтяной эфир. Первый член гомологического ряда, чтобы считаться липоидом, должен лучше растворяться в неполярном, либо в полярном, растворителе. Все члены с большим числом углеродных атомов демонстрируют липоидические свойства; а с меньшим числом атомов углерода - указанными свойствами не обладают.

Таким образом, липоидические свойства впервые проявляются в ряду карбоновых кислот, в валерьяновой кислоте, то есть, в пятиуглеродном члене. Члены ряда с более короткой цепью углеродных атомов растворимы в равной или большей степени в воде, чем в petroleum ether, в то время как те, что имеют более длинную цепь атомов углерода, демонстрируют более легкую растворимость в неполярных растворителях, чем в воде. (ТАБЛИЦА VII)

ТАБЛИЦА VII

РАСТВОРИМОСТИ ГОМОЛОГОВ КАРБОКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Вещество*	Общее название	Число атомов углерода	% растворимости в
Вещество*	Общее название	Число атомов углерода	Полярный растворитель (Вода при 20°)	Неполярный растворитель (нефтяной эфир)
Метановая кислота	Муравьиная кислота	1	∞	инсол.
Этановая кислота	Уксусная кислота	2	∞	∞
Пропановая кислота	Пропановая кислота	3	∞	∞
Бутановая кислота	Масляная кислота	4	∞	∞
Пентановая кислота	Валерьяновая кислота	5	3.7 (при 16°)	∞
Гексановая кислота	Капроновая кислота	6	0.4	∞
Гептановая кислота	Энантовая кислота	7	0.24	∞
Окиановая кислота	Каприловая кислота	8	0.25 (при 100°) ; ∞	∞

* Названия одобрены Международным Союзом Химии.

То же справедливо для алкиловых спиртов. n-пропиловый спирт и члены, расположенные ниже нее, являются либо способными образовывать смесь и с водой и с нефтяным эфиром, или лучше растворимыми в воде, что свидетельствует об отсутствии преобладания неполярных сил в их молекулах.

122 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Поэтому они не являются липоидами. n-бутиловый спирт легче растворимый в нейтральном растворителе, чем в воде, что свидетельствует о нем, как о первом члене этого гомологического ряда. Тем не менее, это не относится ко всем его изомерам. Первичный, вторичный и изобутанол являются первыми в их соответствующих рядах, приобретших свойства растворимости, характерные для липоидов. В ряду третичных спиртов, однако, четырехуглеродный член, третичный бутанол, не обнаруживает такие же свойства растворимости.третичный бутанол смешивается с водой и нейтральным растворителем, и поэтому не является липоидом. В ряду третичных спиртов пятикарбоновый член, третичный амиловый спирт, первый обнаруживающий свойства растворимости, растворимый в воде лишь 12.5% и полностью растворимый в нефтяном эфире. Таким образом, из четырех изомеров бутилового спирта три являются липоидами, а один, третичный бутанол спирт, нет. (таблица VIII)

таблицаVIII

РАСТВОРИМОСТИ АЛКИЛОВЫХ СПИРТОВ

Вещество *	Общее название	Число атомов углерода	% растворимости в
Вещество *	Общее название	Число атомов углерода	Полярный растворитель (вода при 20°)	Неполярный растворитель (нефтяной эфир)
Метанол	Метиловый спирт	1	∞	∞
Этанол	Этиловый спирт	2	∞	∞
1-Пропанол	Пропиловый спирт	3	∞	∞
2-Пропанол	Изопропиловый спирт	3	∞	∞
1-Бутанол	n-бутиловый спирт	4	7.9	∞
2-Бутанол	Вторичный бутиловый спирт	4	12.5	∞
2-метил, 2-пропанол	Третичный бутиловый спирт	4	∞	∞
2-метил, 1-пропанол	изобутиловый спирт	4	9.5	∞
1-пентанол	n-амиловый спирт	5	2.7	∞
2- пентанол	втор.акт.амиловый спирт	5	5.3	∞
3- пентанол	диэтилкарбинол	5	инсол.	∞
2-метил, 2-бутанол	трет.-амиловый спирт	5	12.5	∞
2-метил, 1-бутанол	n-акт.амиловый спирт	5	инсол.	∞
3-метил, 2-бутанол	Изоамиловый втор. спирт	5	сл. сол.	∞
1-гексанол	n-гексиловый спирт	6	Очень медл.раств.	∞
2- гексанол	втор.-гексиловый спирт alcohol	6	Очень медл.раств	∞
3- гексанол	этилпропиловый спирт	6	0.9	∞
1-гептанол	n-гептиловый спирт	7	инсол.	∞
1-октанол	n-октиловый спирт	8	инсол.	∞

Названия одобрены Международным Союзом Химии.

LIPIDS AND LIPOIDS /

Такие же методы использованы для распознавания первых липоидных членов разных изученных алкановых производных. таблица IX демонстрирует первые липоидные члены гомологичного ряда.

таблицаIX

ПЕРВЫЕ ЛИПОИДИЧЕСКИЕ ЧЛЕНЫ В ГОМОЛОГИЧЕСКИХ РЯДАХ РАЗНЫХ АЛКАНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

Вещество*	Общее название	Полярная группа	Число атомов углерода
Метантиол	Метилмеркаптан	-SH	1
Пропанал	Пропиональдегид	-CHO	3
Пропилкарбиламин	Пропил изоцеанид	-NC	3
1-бутанол	n-бутиловый спирт	-OH	4
2-бутанон	Бутиловый кетон	=CO	4
Бутанамид	бутеломид	-CONH2	4
2-Метил, 2-бутанол	трет.-амиловый спирт	-OH	5
Пентановая кислота(n)	Валерьяновая кислота	-COOH	5
Гексиламин (n)	гексиламин	-NH2	6
1, 8 Октандиол	1, 8 Октандиол	-OH	8

* Названия одобрены Международным Союзом Химии.

Образование молекулярных слоев

Другие фундаментальные характеристики происходят от разных свойств растворимости двух частей, полярной и неполярной, образуя липоид. Введенная в двухфазную среду, в которой одной фазой является вода, а другой масло, или даже воздух, полярная группа, предусматривающая тенденцию растворимости в воде, будет проникать в воду. Поскольку неполярная группа, являющаяся гидрофобной, доминирует, она не только не позволяет поникать в воду, но также и не позволяет молекуле целиком свободно попасть в воду. При этом молекула липоида останется на поверхности воды, и только полярная группа проникает в нее. Из-за этого молекула занимает ориентированное положение по отношению к поверхности воды. Если вторая фаза является нейтральным растворителем, молекулы липоида, которые будут накапливаться в интерфазе с полярной группе в воде, будет иметь нейтральную группу, проникающую в нейтральный растворитель.

В обоих случаях молекулы образуют ориентированные молекулярные слои, которые, если присутствуют между двумя фазами, будут появляться в качестве организованных образований. Указанное свойство, появляющееся как прямое следствие характерного состава липоидов имеет и другие последствия. В подобном слое, полярные группы, проникающие в воду, будут влиять на свойства его поверхности, уменьшая ее поверхностное натяжение.

124 / RESEARCH IN PHYSIO PATHOLOGY

Благодаря куломбиановскому характеру своих электростатических сил, полярные группы будут придавать слою, в силу своей природы, положительный или отрицательный характер.

При смешивании воды и масла присутствие липоидного слоя будет понижать межповерхностное натяжение и способствовать разрыву фаз, облегчающих образование эмульсии. Наличие одного и того же электрического заряда на поверхности указанных образованных капелек эмульсии будет служить отталкивающей силой между ними и увеличивать стабильность эмульсии (Рис. 62) Это еще одна важная характеристика липоидов, происходящая из их особого состава.

Рис. 62. Присутствие одного и того же электрического заряда на поверхности капелек эмульсии удостоверяет, благодаря силам отталкивания, стабильность эмульсии.

Химические свойства

Липоидам свойственны две группы химических особенностей, которые могут быть связаны с их двумя главными частями, полярной и неполярной. Полярные группы с их электростатическими силами придают липоидам одну группу характерных реактогенностей. Карбоксильный липоид будет действовать как любая иная органическая кислота, в то время как липоспирты будут действовать как другие спирты, тиолипоид - как меркаптан и тому подобное. Характерной чертой химических реакций, индуцированных полярными группами, является та, что, в то время как они происходят в водной среде, они по большей части ограничены местом, в котором локализован липоид, вследствие нерастворимости

LIPIDS AND LIPOIDS / 125

в воде всей молекулы. Из-за этой локализации, полярная реактивность липоидов становится по большей части "поверхностной реактивностью". Интересно отметить, что даже малые количества липидов способны, благодаря указанной локализации на разделительных поверхностях, вызывать важные изменения.

Вторая группа реакций происходит в неполярной группе и, особенно, в разных образованьях, присутствующих в ней, таких как двойные связи, циклы и так далее. Гидрофобный или гидрофильный характер неполярных групп придает указанным реакциям особый характер. Большая их часть происходит в неионной неполярной среде. Многие происходят в области полуполярных двойных связей с нуклеофильными или электрофильными атомами углерода, что, как было установлено, особенно удовлетворяет подобной реактогенности. Это может объяснить факт участия недиссоциированных молекул в указанных реакциях. Многие из таких реакций являются относительно медленными. Такая двойная реактогенность, ионная - посредством полярной группы и преимущественно неионная - посредством неполярной группы, делает изучение указанных липоидов интересным, и далее будет обсуждаться более подробно.

Биологические свойства

Биологические свойства липоидов, в общем, также могут быть связаны непосредственно с их физико-химическими характеристиками, то есть, с их особенным складом.

Система липидов

Сравнительная нерастворимость липидов в воде и их растворимость в нейтральных растворителях позволили нам выделить указанные вещества в группу из других компонентах организма. Мы считаем, что липиды следует выделить в отдельную систему организма не только по дидактическим соображениям. Эту концепцию подтверждает способ участия липидов в организации и функционировании разных объектов. Например, когда липоид вводится в организм, он избирательно растворяется и метаболизируются в качестве части системы липидов, циркулирует в ней, сохраняются ею. Овертоновский "Index of Repartition" анестетиков в организме, как было показано, является непосредственным следствием существования подобной системы, хотя анестетик мог быть липоидом или неполярным веществом.

Как и в жировых клетках, в этой системе явно морфологически прослеживается большая степень независимости, когда жиры циркулируют в виде хиломикронов, или, когда они образуют ориентированные слои. Выше мы уже видели, как ориентация липоидов на поверхности воды происходит от связи между двумя составляющими группами, полярной и неполярной. Вместе с

126 / RESEARCH IN PHYSI 0РАТН0L0GY

их растворимостью в воде, ориентация липоидов позволяет им играть важнейшую роль в биологии.

Само существование биологических объектов, как оказалось, зависит от способности липидов выстраивать граничные образования, разделяющие и, таким образом, обеспечивающие индивидуальность биологических объектов.

Благодаря особенной, взаимно противоположной ориентации двух, или более, слоев липидов, они могут образовывать мембрану с двумя диаметрально противоположными поверхностями, обладающими способностью разделять две водяные среды. В самом простом виде подобная мембрана представлена в митохондриях. (Заметка 3) Такие же граничные образования находятся в ядрах и клетках, появляются в объектах более высокого уровня, таких как мембраны и межклеточные перемычки эндотелия лимфатических и кровеносных сосудов. Именно такая особенная ориентация, позволяющая липидам создавать необходимые граничные образования в сложных иерархических организмах. Существование биологических объектов, по крайней мере, начиная с уровня хромосом (а может даже ниже этого уровня), прямо зависит от вмешательства липидов, как отдельной системы, особенно в образовании двухполярных липидных границ.

Однако, граничные образования, разделяющие биологические объекты, не будут эффективными, если они не смогут выполнить другую главную роль:

разрешения избирательного пассажа метаболитов. Полностью непроницаемая мембрана будет изолировать соответствующие объекты, приводя их к смерти. С другой стороны, полностью проницаемая мембрана окажется бесполезной. Граничное образование должно действовать избирательно, позволяя пассаж лишь некоторых веществ. Но даже это, возможно, недостаточно для обеспечения эффективной защиты. Наиболее важно то, что подобная мембрана должна быть способной варьировать свою проницаемость, количественно и качественно, в соответствии с меняющимися условиями. Такая способность менять проницаемость может быть связана с присутствием двух групп липидов, жирных кислот и стеринов, обладающих противоположными свойствами относительно проницаемости.

Оказывается, что жирные кислоты индуцируют проницаемость мембраны, которую образуют, особенно проницаемость для анионов. Перпендикулярное положение относительно поверхности воды, занимаемое неполярными алифатическими группами, когда жирные кислоты образуют эту граничную мембрану, оказалось благоприятной для перехода вещества через мембрану. Таким образом, молекулы жирных кислот могут быть разделены, позволяя другим молекулам проходить между ними, то есть проникать через мембрану, образуемую жирными кислотами. Отрицательный электрический характер полярных групп указанных жирных кислот объясняет, почему они представляют своеобразный барьер на пути прохождения катионов. Указанные катионы привлекаются и задерживаются кислотными полярными группами. Это объясняет явные изменения проницаемости под влиянием иона кальция.

LIPIDS AND LIPOIDS / 127

Удаление кальция из клеточных мембран благодаря воздействию оксалатов увеличивает проницаемость, в то время как обработка солями кальция уменьшает проницаемость. Двухвалентный ион кальция, когда он связывает полярные группы двух соседних молекул жирной кислоты в мембране, предотвращает проход иных молекул между указанными частями мембраны, что объясняет явное уменьшение проницаемости, вызванное этим катионом.

Другая группа липидов, стерины, оказывают противоположное влияние на проницаемость, по сравнению с жирными кислотами. Это может быть связано частично связью, которую указанные стерины образуют с жирными кислотами. В итоге они блокируют любую проходимость через часть мембраны, образованную жирными кислотами. Непроницаемость обусловлена, в определенной степени, особенностями слоев, образованных самими этими стеринами. Полициклические молекулы стеринов не занимают такое же перпендикулярное положение по отношению к поверхности воды, как это делают жирные кислоты (27) (Рис. 63) Поскольку молекулы стеринов занимают положение почти параллельное

Рис. 63. Схема ориентированных промежуточных слоев. Перпендикулярное расположение по отношению к поверхности воды молекул жирных кислот (a) способствует прохождению других молекул через, образуемые ими, разделяющие мембраны. Напротив, почти параллельное расположение по отношению к поверхности воды полициклических молекул стеринов (b) предотвращает прохождение других молекул через, образуемую ими мембрану.

ее поверхности, слой, образуемый ими, не обладает свойствами проницаемости. Предотвращается даже любой переход через нее. Вероятно, жирные кислоты и стерины делают отдельные "дырки" в клеточных мембранах, которые, благодаря их количественным связям, они обусловливают разную степень проницаемости разных участков мембраны. Изменения в проницаемости, возникшие как результат антагонистического влияния этих двух групп липидов, вероятно, играют важную роль в нормальной и патологической физиологии.

Биологическая связь жирных кислот и стеринов прослеживается в том, что первые индуцируют проницаемость, а вторые - противостоят ей. Вероятно, одной из функций стеринов является противодействие активности жирных кислот. С концептуальной позиции, стерины появляются в указанной связи, чтобы, скорее, служить антижирокислотными агентами, способными контролировать активность жирных кислот, чем проявлять активность сами по себе. В связи с этим, а также из общих соображений, следует сначала исследовать активность жирных кислот.

128 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Кроме выполнения конструктивной роли в создании граничных образований, жирным кислотам присущи также и другие функции в организме. Они могут использоваться в качестве калорических метаболитов, которые играют активную функциональную роль в биологическом процессе. В то время как все жирные кислоты могут проявлять три указанных вида активности—калорическую, конструктивную и функциональную—существуют важные индивидуальные отличия. Если полярная карбоксильная группа свойственна всем жирным кислотам, то различия между ними обусловлены неполярными группами. Мы обсудим указанный аспект жирных кислот в плане новых сведений о биологической роли этих веществ.

Прогорклость

Изучение изменений, происходящих in vitro у липидов и, особенно, жирных кислот, после того как они были выделены из организма, побудило нас рассмотреть возможный параллелизм между ними и изменениями, происходящими в организме. Таким образом, мы попытались применить сведения, полученные при изучении химического разрушения естественных жирных кислот, известного как прогорклость (28), для лучшего уяснения и систематизации многих процессов. протекающих in vivo.

Описано три типа прогорклости. При одном из них—гидролитической прогорклости — жиры разделяются на свободные жирные кислоты и глицерин (или моно- или диглицериды), благодаря вмешательству липолитических энзимов. Они часто продуцируются плесенями (Penicillium, Aspergillus, и так далее) или микробами, богатыми указанными липолитическими энзимами или даже липазой, присутствующей в тканях, из которых эти липиды получены. Для указанного типа прогорклости характерно вмешательство энзимов и появление, как результат, свободных жирных кислот.

При втором типе прогорклости, также встречающемся при участии энзимов, вовлечен и окислительный процесс. Для этого типа прогорклости характерно, что он воздействует почти всегда, если не исключительно, на насыщенные жирные кислоты, конвертируя их в метилкетоны, благодаря процессу бета окисления. Указанная "благоухающая прогорклость", названная так из-за запаха метилкетонов с семью, девятью или одиннадцатью атомами углерода происходит благодаря вмешательству пероксидазы, присутствующей в определенных плесенях (таких как penicillium glaucum). Одним из его свойств является то, что он происходит на насыщенных жирных кислотах с низким числом атомов углерода (8 - 12).

Третий тип прогорклости объединяет окислительные изменения, которые случаются в ненасыщенной неполярной группе липидов. Поскольку они являются результатом вмешательства двойных связей, реакции различаются в зависимости от

LIPIDS AND LIPOIDS / 129

присутствующего энергетического центра. При одном, происходящем при комнатной температуре только для конъюгированных жирных кислот, таких как элеостеариновая кислота, и при 100°C, только в некоторой степени, для олеиновой, линолевой и линоленовой кислоты, окисление приводит к появлению перекисей. (29) При другой форме указанного окисления, происходящей для олеиновой, линолевой и линоленовой жирных кислот при комнатной температуре, или ниже 50°C, образуется гидропероксиды, как показали Farmer и соавторы, сначала для резины (30), затем - для жиров (31). Другой важный факт, наблюдаемый при прогорклых изменениях является то, что атмосферное окисление poly-ethenoid жирных кислот может привести к смещению двойных связей с появлением конъюгированных изомеров. (32)

Изучение естественной прогорклости представило основной ориентир для проведения исследований и систематизации процессов, встречающихся в нормальной и патологической физиологии. Мы провели исследование и установили это подобие не только в общих чертах, но и в большинстве деталей.Обращаясь к процессам, обнаруживаемым при прогорклости, нам удалось идентифицировать, кроме энзиматического липолиза и энзиматического бета окисления Кнупа, которые возникают в организме, также и участие гидропероксидов, перекисей и конъюгации двойных связей. Не только сами процессы, но и условия, при которых они происходят, и их взаимосвязь, как было установлено, были идентичны in vivo тем, которые наблюдались in vitro.

Мы увидим при изучении жирных кислот, насколько далеко заходит эта аналогия биологического вмешательства

Обмен веществ калориями

Хотя все жирные кислоты, в конце концов, используются разными организмами в качестве калорических метаболитов, насыщенные и monoethenic члены представляются с этой точки зрения наиболее важными. Среди насыщенных и monoethenic жирных кислот члены с длинной цепью содержатся в резерве для калорических потребностей. Мы смогли показать, что главная форма калорического десмолизиса, бета окисление Knoop, происходит непосредственно, почти исключительно у членов со сравнительно короткими цепями, то есть максимум с 10-12 атомами углерода.

В то время как жирные кислоты с короткими цепями участвуют непосредственно в этих калорических изменениях, имеющие более длинную углеродную цепь претерпевают предварительные изменения перед вступлением в калорический метаболизм. Десатурация, меняющая насыщенную жирную кислоту в моноэтеновую, представляет первый шаг в калорическом метаболизме членов с длинной цепью. Таким образом, моноэтиноиды можно рассматривать в качестве промежуточных форм между насыщенными резервными и короткоцепочечными, легко метаболизируемыми жирными кислотами.

Двойная связь у этих моноэтеновых кислот будет, таким образом, иметь две цели: первая,

130 / RESEARCH IN PHYSI 0РА ТН0L0GY

уменьшить точку плавления ниже температуры тела и, таким образом, разрешит быструю мобилизацию, и второе, индуцировать изменения, ведущие к разрыву длинной молекулы на две боле короткие, которые могут быть метаболизированы через окисление Knoop.

Все данные указывают на то, что указанное расщепление не происходит в области двойной связи, а через много более сложный процесс. Первое изменение состоит из присоединения кислорода у атома углерода возле двойной связи. Это ведет к появлению гидропероксидной группы. И только в последующий шаг молекула разрывается между этим атомом углерода возле двойной связи и самой двойной связью, приводя к появлению коротких цепей, имеющих четное число атомов углерода, способных прямо метаболизироваться через бета окисление. (Заметки 4)

Положение двойной связи у естественно встречающихся моноэтеновых жирных кислот, отделяющей почти всегда группу из девяти атомов углерода в направлении карбоксильного или метилового конца, (Заметки 5) имеет особое значение для разрыва молекул для калорических нужд.

Десатурация насыщенных жирных кислот, представляющая первый шаг в направлении разрешения для них участвовать в метаболических калорических изменениях, обычно происходящая в печени, очевидно, через те же процессы, благодаря которым полиненасыщенные жирные кислоты частично насыщаются. (Заметки 6)

Интересным аспектом калорического метаболизма насыщенных и S моноэтеновых жирных кислот, который будет показан ниже, является их сочетание с глицерином для образования триглицеридов.

Роль состава

Хотя насыщенные и моноэтеновые жирные кислоты вступают в образование граничных мембран, ди-, три- и тетраеновых членов, вероятно, играют особо важную роль в конструктивной функции жирных кислот. Некоторые из них вступают непосредственно в образование мембраны; некоторые образуют сложные липоиды, такие как лецитин с глицерофосфорным радикалом и азотсодержащим основанием. Как правило, эти последние представляют липоидический субстрат, который будет действовать как нейтральный натуральный растворитель, присутствующий в мембранах, и в качестве такового, вмешивается в создание двухфазной среды на уровне граничного образования. Указанная среда в большой степени будет обеспечивать ориентацию жирных кислот на поверхности раздела и формирование проницаемых липидных слоев.

Функциональная роль

Третья роль жирных кислот - функциональные агенты, участвующие в определенных реакциях. Указанная активность, как было установлено, сильно связана с двумя факторами:

LIPIDS AND LIPOIDS / 131

присутствием несочетанных карбоксильных групп и энергетическое влияние двойных связей неполярной части полиненасыщенных членов.

Свободные жирные кислоты оказались функционально активными, в то время как комбинированные обычно неактивны. Активность связана только частично с непосредственной способностью карбоксила реализовывать новые комбинации. Это происходит в результате индукции, оказываемой карбоксилом на неполярную группу. Так называемые жирные кислоты организма, вероятно, связаны в лабильной форме с протеинами, однако указанная связь не вызовет эффект индукции, оказываемый в отношении неполярной группы. Интенсивно положительный атом углерода карбоксила, вместе с зигзагообразным расположением молекулы жирной кислоты, вызывает индуктивный эффект, заряжая последующие атомы углерода цепи. Поэтому у них и будут альтернативные заряды. Четные атомы углерода обнаруживают отрицательный характер, в то время как нечетные являются положительными. Тот факт, что кислород комбинируется с положительными атомами углерода объясняет не только, почему, как при окислении Кнупа, эта связь имеется у С3, который является сильно положительным, но также объясняет так называемое переменное окисление (33) в котором другие следующие нечетные атомы углерода связывают атомы кислорода. Благодаря влиянию, оказываемому карбоксилом, двойная связь обнаруживает особую активность, которая заслуживает изучения.

Двойные связи

Отмечена некоторая тенденция рассматривать двойную связь как слабую, легко разрываемую, точку молекулы. На самом деле она представляет важный центр активности. Благодаря способности становиться полуполярным центром, а в итоге, связывать или терять радикалы, двойная связь является энергетическим центром молекулы. Важным ее свойством является способность вызывать подобные изменения, не повреждая цепь самой молекулы. Поскольку указанный тип реакции является обратимым и может быть повторен у той же молекулы, двойная связь, как оказалось, представляет функциональный объект. Поскольку реакция главным образом вовлекает неметаллические элементы, ненасыщенная жирная кислота принимает активное участие в метаболизме, в котором указанные элементы появляются.

Исследование прогорклости помогло нам, по аналогии, систематизировать окислительные процессы, протекающие in vivo. В дополнение к бета окислению по Кнупу, существуют еще несколько других типов окисления, при которых двойные связи участвуют более непосредственно. Двойная связь с ее полуполярным характером влияет на соседние атомы углерода, делая их высокореактогенными. При одной форме окисления молекулярный кислород связан с соседним атомом углерода, образуя гидропероксид, как было показано в условиях in vitro в работе Farmer. (31) Когда, при определенных обстоятельствах, эта связь кислорода становится обратимой, жирная кислота освобождает кислород. Появляется большая вероятность того,что

132 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

во время подобного процесса кислород будет высвобождаться в качестве свободного радикала, при этом весь указанный процесс будет соответствовать активации кислорода. Изменение молекулярного кислорода в свободный радикал будет представлять физиологическую роль ненасыщенных жирных кислот в окислительных процессах. \

Присутствие двух двойных связей в непараллельном положении, что обычно для большинства естественно встречающихся полиненасыщенных жирных кислот, является даже более значимым; эти две двойные связи оказывают особенно сильное влияние на особый атом углерода, находящейся в промежуточном положении между ними. Благодаря переменной индукции, причиной которой является сильно положительный атом углерода карбоксила, углеродные атомы цепи обладают переменными характерами, положительным и отрицательным. Когда и промежуточный атом углерода имеет сильно положительный характер, он оказывается особенно способным присоединять кислород. Этот сильно положительный промежуточный атом углерода, появляющийся в естественных полиненасыщенных жирных кислотах с более чем двумя двойными связями, может служить причиной той важной роли, которую играют указанные кислоты, когда они действуют в качестве неотъемлемых жирных кислот в организме. (Заметки 7)

Изучение явления прогорклости также показало, что в то время, как in vitro окисление ненасыщенной жирной кислоты под влиянием таких мягких условий, как комнатная температура, ведет к появлению гидроперекисей, окисление при более высокой температуре приведет к другой фиксации кислорода, в этот раз - к самой двойной связи. Будут появляться Эпоксиды, или перекиси, в зависимости от ионного или молекулярного состояния кислорода. Этот чрезвычайно важный процесс также происходит при прогорклости под влиянием энзима. Имеется большая вероятность того, что подобный процесс происходит in vivo при таких патологических состояниях, когда перекиси появляются в моче. Облучение, определенные воспалительные процессы (особенно являющиеся результатом воздействия стрептококков), назначение препаратов селена или высокополиненасыщенных жирных кислот приводят к появлению указанных окисляющих веществ в моче. Как уже отмечалось выше, когда эти вещества появляются, также повышается содержание индоксила и глюкуроновой кислоты, что может расцениваться, в определенной мере, как результат ненормально интенсивного окисления, происходящего on tryptophane and glucose. (See below.) В то время как активация кислорода является физиологическим процессом, перекиси появляются при ненормальных состояниях.

ИЗМЕНЕННЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Изучение связи между патологическими состояниями и липидами постепенно привело нас к рассмотрению существования качественных изменений в указанных липидах, без учета количественных сдвигов. Существование патологических метаболических процессов и, особенно, тот факт, согласно которому подобные нарушения часто являются

lipids and lipoids / 133

долговременными, трудно отнести исключительно на счет вариаций количества участвующих липидов. Более вероятно, что они происходят от изменений в природе самих участвующих липидов. Мы изучили этот вопрос присутствия жирных кислот при патологических состояниях.

Ориентиром направления поведения исследований для нас служила информация, предоставленная работами по прогорклости. Мы надеялись, что прогорклость поможет распознать происхождение качественных изменений, которые могут претерпевать липиды под влиянием ненормальных условий. Концептуально последние могут рассматриваться в качестве результата потери способности организма контролировать в достаточной мере происходящие процессы и удерживать их в рамках констант, характеризующих объект. Вследствие указанной утраты эффективного контроля, изменения, происходящие in vivo, при ненормальных условиях, могут тесно приближаться к тем, что происходят in vitro, где подобного контроля нет. Указанные здесь соображения побудили нас исследовать изменения, идентичные наблюдаемым при прогорклости, или происходящие in vivo в липидах, при ненормальных условиях.

Как отмечалось выше, при прогорклости первая группа изменений касается полярной группы. Некоторые из них приводят к появлению свободных жирных кислот, другие соответствуют изменениям в самих карбоксилах, а некоторые представлены процессами окисления, происходящими в цепи возле полярной группы. Вторая группа изменений при прогорклости касается неполярной группы и, особенно, присутствующих в ней энергетических центров, двойных связей.

Изучение последней группы изменений заставило нас рассмотреть те сдвиги, которые происходят in vitro в результате непосредственного воздействия кислорода и тепла. Как часть указанных изменений, особо важным считали конъюгацию двойных связей, образование которых наблюдали in vitro как шаг при окислении полиненасыщенных жирных кислот. Эта конъюгация соответствует характерному смещению в молекуле двух или более присутствующих двойных связей, будто приводя к параллельным взаимным положениям.

В то время как в простой связи два тетраэдрических атома углерода связаны своими вершинами, в двойной связи они связаны одним краем, а в тройной - поверхностью. В конъюгированном образовании общие края двух двойных связей, разделенные одной простой связью, являются, поэтому, параллельными. Плоскости, в которых электроны указанных двойных связей движутсяв каждой двойной связи, и которые являются перпендикулярными к таковой самой связи, становятся параллельными. Благодаря итоговой взаимной индукции их энергетическая величина увеличивается.

Руководствуясь, главным образом, информацией, полученной при изучении прогорклости, мы систематическим образом исследовали разные качественные нарушения, касающиеся жирных кислот.

134 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Использованные методы исследования

Вслед за этим мы впервые исследовали формы, в которых обычно липиды присутствуют в организме. Мы использовали различия в растворимости между указанными разными формами, разделив их на свободные липиды, липиды, удерживаемые в лабильной связи с другими компонентами, как в синапсе, липиды, связанные через свою полярную группу, как в жирах, или в более сильной форме, такой как липиды в столь прочных сочетаниях, что их можно разъединить лишь путем омыления. Примененный в указанном исследовании метод и ряд примеров представлены в Заметке 8A. Это исследование показало, что при ненормальных условиях случаются очень важные вариации, что касается количеств разных форм. Из исследования становится ясно, что свободные липиды в большой степени ответственны за важные проявления, в которых липиды выступают в роли активных агентов.

В исследовании, касающемся измененного метаболизма карбоксила и рядом расположенных атомов углерода, мы изучили появление жирных альдегидов или кетонов в крови, моче и клетках.

Одной из главных встретившихся проблем было появление in vivo конъюгированных жирных кислот в качестве измененных жирных кислот. Чтобы убедиться в их наличии и измерить их количество мы использовали три разных метода исследования: спектральный анализ в ультрафиолете и в первой части видимого спектра (Заметки 8B); изучение расположения двойной связи в молекуле жирных кислот путем расщепления указанных молекул и анализа образующихся фракций. (See Заметки 1, Глава 10) Недавно мы испытали метод фракционирования паром (газовая хроматография) (Заметки 8C).

Первый и, особенно, второй метод, предоставил нам ценные данные, позволившие уяснить участие конъюгированных жирных кислот при болезненных состояниях. Указанные исследования выявили появление конъюгированных жирных кислот, особенно триенов, увеличение их количества с прогрессированием болезней и, особенно, факт, согласно которому, смерть наступает когда их концентрация в организме достигает критической величины. Это обусловило важность указанных веществ в патофизиологии. То, что газовая хроматография не выявляла присутствия конъюгированных жирных кислот, было обусловлено теми обстоятельствами, при которых метод в действительности работает.

Далее мы будем часто возвращаться к разным проблемам, связанным с участием конъюгированных жирных кислот. Таким образом, мы можем непосредственно связать участие указанных измененных жирных кислот в патогенезе проявлений множества болезней и состояний, таких как травма, шок, адреналэктомия, и, особенно, во вредных симптомах после облучения. (Глава 10)

LIPIDS AND LIPOIDS / 135

При патологических изменениях обмена веществ, важным фактором является участие измененных жирных кислот в метаболизме хлоридных ионов, что приводит к особо прочному соединению иона хлора к атомам углерода в области двойных связей. Конъюгированные двойные связи в молекуле жирной кислоты оказались особенно удобными для этого, поскольку патологическая необратимая фиксация атомов хлора происходит в два этапа. Сначала галоген фиксируется к крайним атомам углерода конъюгированных образований со смещением двойной связи в промежуточное положение. Во вторую фазу, также происходит фиксация на промежуточные атомы углерода. (Заметки 8D)

В функциональном плане, жирные кислоты вызывают активизацию кислорода в виде нормального процесса, тем не менее, появление перекисей, или необратимой фиксации ионов хлора, представляет собой ненормальное событие.

Именно ненормальная фиксация ионов хлора конъюгированными жирными кислотами приводит к много более сложной группе процессов, включая метаболизм хлорида натрия. Если ион хлора фиксирован, ион натрия остается свободным для вхождения в иные комбинации, особенно, с ионом карбоната, образуя сильно щелочные соединения. Этот процесс объясняет появление местного алкалоза в результате вмешательства конъюгированных измененных жирных кислот, что соответствует хлоридной фазе "D."

Деление жирных кислот на четыре группы—1) насыщенные и мононенасыщенные, 2) ди-, ти- и, возможно. также тетра-ненасыщенные, 3) тера- и более высокие полиненасыщенные, и 4) конъюгированные - соответствуют схематически четырем основным ролям—калорической, организационной, функциональной и патогенной —которые жирные кислоты играют в организме. Указанные роли, вероятно, диктуются как разной структуой жирных кислот, так и разными веществами, с которыми они преимущественно связаны. Судьба жирной кислоты в организме кажется очень зависимой от ее связи с другими веществами. Как уже отмечалось, мы назвали указанные другие вещества "антижирными кислотами".

АНТИЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Глицерин и глицерофосфорная кислота

Общепринятым фактом является осуществление всасывания в кишечнике и циркуляции жирных кислот благодаря связыванию с разными веществами. Анализ этого всасывания показывает, однако, что разные жирные кислоты обладают предпочтительными связями. Для насыщенных и monoethenic жирных кислот - это, главным образом. связь с глицерином. Хотя моноглицериды и диглицериды могут обнаруживаться в клетках кишечной слизистой оболочки, указанные жирные кислоты покидают кишечник в виде триглицеридов, образуя большую часть хиломикронов. Они также сохраняются

136 / RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

про запас в жировых клетках в качестве триглицеридов. Диеновые, триеновые и даже тетраеновые жирные кислоты обычно включаются в оборот в виде фосфолипидов, то есть в прямом сочетании с глицерофосфорными ионами. Полиненасыщенные кислоты связаны со стеринами, когда они попадают в кровь, циркулируют и откладываются. В то время как структуры разных жирных кислот определяют разную роль в организме, именно антижирокислотные составляющие, с которыми они связаны, увеличивают указанные роли. Изучение антижирных кислот показало, что указанные вещества способны даже сами диктовать разные судьбы для разных жирных кислот, которые они связывают.

Сочетание глицерина с любой жирной кислотой, вероятно, означает калорический метаболический характер. Это касается очень разных жирных кислот, обнаруживаемых в растениях и у животных в виде триглицеридов. Даже рицинолеиновый триглицерид, если он свежий, применяется в качестве съедобного масла, касторового масла. То же самое касается масла глицеридов полиненасыщенных жирных кислот, обнаруживаемых в жире морских животных. В семенах, все триглицериды жирных кислот, даже в конъюгированных, таких как элеостеариновая и parinaric, служат источниками энергии.Возможно, именно его сочетание с глицерином придает всем указанным жирным кислотам ценность в качестве калорических метаболитов. То же справедливо для связи с глицерофосфорным ионом.

Сочетание с глицерофосфорной кислотой придает разным жирным кислотам способность участвовать в создании мембран. Связь со стеринами, наоборот, индуцирует максимальную функциональную активность, придавая самой жирной кислоте структуру, обеспечивающую эту функцию.

Влияние, оказываемое антижирными кислотами, можно уяснить по тем изменениям, которые они индуцируют в активности жирных кислот Поскольку активность последних в большой мере связана с их присутствием в качестве свободных веществ, именно благодаря, главным образом, их сочетанию с жирными кислотами и проявляют себя антижирные кислоты. Инактивируя указанные свободные жирные кислоты, образующие мембрану и обеспечивающие ее проницаемость, антижирокислотный агент может изменить проницаемость вплоть до ее полной непроницаемости. Таким же образом, антижирная кислота, сочетаясь с полиненасыщенной жирной кислотой, может уменьшать и даже подавлять ее функциональную активность. Следует отметить, что, изменяя проницаемость и подавляя функциональную активность, антижирные кислоты оказывают свое влияние главным образом, нарушая обмен кислорода. С этой точки зрения, метаболизм становится преимущественно аноксибиотическим, в отличие от нормального оксибиотического метаболизма. Для глюкозы, например, подавление окислительной фазы приостанавливает метаболизм на pyruvic кислоте, которая переходит в молочную кислоту. Появление кислотных веществ в качестве биологического эффекта действия антижирных кислот приводит фактически, благодаря

LIPIDS AND LIPOIDS / 137

уменьшению активности жирных кислот, воздействуя на окислительные процессы непосредственно, или косвенно, посредством уменьшения мембранной проницаемости.

В то время как одна группа антижирных кислот может непосредственно связываться с гидроидами и, особенно, с глицерином, или с глицерином, связанным с фосфорной кислотой, как в глицерофосфорном ионе, другая группа представлена липоидами, сформированными, главным образом, производными характерной кольцеобразной системы, циклопепнтанфенантреном. Как антижирокислотные липоиды, указанные соединения, стероиды, представляли особый интерес при исследовании липоидов. Здесь будут обсуждаться лишь некоторые аспекты биологической активности стероидов, главным образом те, что представляют новый взгляд в изучении указанных веществ.

Стероиды

Фундаментальная роль указанных веществ в биологии определяется фактом их полицикличности. Это требует рассмотрения роли самого кольца в реактивности, как это показано в исследовании стероидов в качестве противоположности жирным кислотам. В жирных кислотах связи между атомами углерода, как в алифатической цепи, обеспечивают высокую взаимную мобильность между указанными атомами углерода. В результате, вся алифатическая цепь является высоко гибкой. С другой стороны, ригидность характерна для всех колец и усиливается полицикличностью молекул. Составляющие молекул удерживаются в фиксированных взаимных положениях. В то время как в жирных кислотах гибкость цепи позволяет энергетическим центрам занимать разные положения относительно друг друга и по отношению к другим молекулам, ригидность полициклических молекул поддерживает энергетические центры цикла, или тех, что присоединены к нему, в тех же положениях друг по отношению к другу. Указанное фундаментальное свойство циклических молекул оказалось важным фактором при определении биологической роли разных агентов, имеющих в составе своих молекул подобные циклы.

В случае со стероидами, это свойство приобретает особую значимость. Понимания разных видов биологической активности стероидов можно добиться, проводя анализ сил, которые являются результатов описанной выше характерной конфигурации. Кроме энергетических центров образований, подсоединенных к нему, два энергетических центра проявляют себя, как части самого стероидного ядра. Один находится у С3 и другой представлен циклопентановой группой. То, что указанные центры удерживаются в фиксированных положениях друг относительно друга благодаря ригидности этого полицикличного ядра, придало самому ядру важное свойство, которое выразилось в двухполярности этой молекулы. Изучение двух указанных энергетических центров послужило уяснению роли стероидов.

Изучение полярных групп, связанных с C3 циклического скелета стероидов

138 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

позволило нам установить те состояния, которые индуцируют усиление активности этих полярных групп, а указанные условия обычно происходят в естественно встречающихся членах. Таким образом, можно отметить, что реактогенность любого кислорода, связанного с C3 увеличивается, если другая двойная связь, присутствующая в цикле является параллельной двойной связи, через которую кислород связан с;

C3. Двойная связь между C4 и C5, как показано на Рис 64 (a), удовлетворяет

Рис. 64. Влияние, оказываемое на кислородную связь в C3 положением двойной связи в циклах 1 и 2 молекулы циклопентанфенантрена. Параллелизм между двойной связью кислорода и таковым, присутствующим между C4 и C5 увеличивает энергетическое свойство карбонила (a). Такое же влияние, но менее активное, оказывает двойная связь между C6 и C7. Двойная связь, добавленная между C1 и C2 (c) увеличивает активность. Еще большая активность будет произведена тройной связью, добавленной между C6 и C7 (d).

подобному состоянию. Идентичное влияние оказывается косвенно двойной связью между C6 и C7 (b) которая, благодаря индукции, окажет влияние на параллельную связь C4 и C5, а далее и на двойную связь кислорода. Это объясняет влияние, оказываемое двойной связью, присутствующей между C1 и C2 (c), как это наблюдается в синтетическом преднизолоне. Дальнейшее увеличение реактогенности получают при добавлении третьей двойной связи между C6 и C7. Параллелизм между тремя двойными связями (d) приведет к увеличению реактогенности.

Для гидроксила, такая же повышенная реактогенность индуцируется путем двойного связывания атома углерода, к которому двойной связью присоединен гидроксил к C3 – C4 или C2 – C3, как показано на Рис. 65 (a и b). A :

идентичное условие выполняется, если в молекуле присутствует двойная связь;

параллельно любой из этих связей, как показано на Рис 65 (c) где двойная

Рис. 65. Влияние, оказываемое на гидроксильную связь у C3 двойной связью в цикле 1 и 2 фенантрена увеличивается, если двойная связь соседствует или является параллельной связям С₃, несущего гидроксил.

LIPIDS AND LIPOIDS / 139

связь находится между C5 и C6. Увеличенная реактогенность указанных соединений будет получена тогда, когда имеется одна двойная связь между Сз и C4 а другая - между C5 и C6 (d).

Мы вернемся к этому важному вопросу влияния двойных связей в циклических молекулах.

Энергетические свойства циклопентановой группы, как было установлено, связаны с нечетных числом атомов углерода. Переменная последовательность атомов углерода, имеющих положительный и отрицательный характер, являющаяся результатом индукционного эффекта, приводит к тому, что два атома углерода этого кольца имеют один и тот же знак. Это "близнецовое образование" индуцирует особую реактогенность молекул, связанную с пентановым кольцом молекулы стероида. (Заметки 9)

Особая реактогенность, наблюдаемая у Сз молекулы циклопентанфенантрена можно объяснить, используя гипотезу, раскрывающей происхождение указанных веществ. Хотя происхождение молекулы холестеина путем циклизации сквалена (35) выглядит весьма вероятным, это вряд ли можно отнести к кортикоидам. Мы попытались связать их происххождение с арахидоновой кислотой.

Ряд соображений, таких как высокие уровни арахидоновой кислоты и кортикоидов в надпочечниках, а также уменьшение первых, когда значительные количества последних выделяются (Заметки 10), вероятно, служит основанием, устанавливающим корреляцию между указанными веществами. В соответствии с нашей гипотезой, стероиды с двууглеродной цепью у C17, присутствующие у кортикоидов и лютеоидов, образуются в результате циклизации молекулы арахидоновой кислоты (Заметки 11) Это объясняет особую реактивность Сз, которую можно отнести на счет C9 арахидоновой кислоты, связанного в этой молекуле двойной связью.

Изучение разных стероидов в указанном энергетическом аспекте позволило нам понять их физиологические свойства.

Притом, что С₃ имеет гидроксил или кислород в качестве полярной группы почти у всех стероидов, разнообразие биологических свойств будет обусловлено разными условиями на другой оконечности молекулы, главным образом у C17, что вытекает из особых энергетических условий, преобладающих в указанной области молекулы. Простейшие стероиды представлены теми, которые имеют полярную группу, составленную из OH или 0, присоединенных к C17. Эти стероиды, встречающиеся в естественных условиях, обладают свойствами, относящимися к вторичным половым признакам. Здесь мы их кратко обсудим.

Половые гормоны

Эта группа стероидов имеет две полярные группы, одну у С₃ и вторую - у C17. Энергетический центр у С₃ может меть отрицательный или положительный полярный характер, в зависимости от присутствия кислорода или гидроксила. Энергетический центр у

140 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

C17 также может иметь кислород или гидроксильную группу и, таким образом, может быть положительным или отрицательным. Важным фактором для свойств вещества является связь между двумя полярными группами в одной и той же молекуле. Очевидно, что полярность молекулы варьирует, в зависимости от вида присутствующей полярной группы у Сз и C17. В простейшем прочтении концепции, которое мы считаем точной только отчасти, следует связать указанную полярность с гормональными характеристиками мужского и женского пола.

В простых молекулах стероидов фолликулиноидное,или эстрогенное, биологическое свойство придается в случаях, когда две полярные группы—у С₃ и C17 —образуются гидроксилами. Выходит, что молекуле свойственна двуположительная полярность. Следует признать важным то, что эти два гидроксила оставались в сравнительно фиксированных взаимных положениях—соответствующие С₃ и C17 в качестве части твердого скелета стероидов. Эстрогенные свойства имеются у разных стероидов, удовлетворяющих указанному условию. Более того, вещества, отстоящие далеко от стероидов, обладают фолликулиноидными свойствами, если они обладают указанной связью между двумя гидроксилами. Как показано на Рис 66 диэтилстильбэстрол, который обладает двумя гидроксилами, удерживающимися в фиксированных положениях, подобных таковым у эстрогенных стероидов, также демонстрирует мощную эстрогенную активность.

Эстрадиол Диэтилстильбэстрол

Рис. 66. Фолликулиноидная активность, как было установлено, связана с существованием двух гидроксилов, удерживаемых в одном и том же относительном положении, как это видно у эстрадиола и диэтилстильбэстрола.

Подобным же образом мы попытались связать тестоидную активность с присутствием положительно-отрицательной полярности; которая, при энергетически разных двух полярных центрах, одном, соответствующим кислороду и втором - гидроксилу, удерживаются в одном и том же фиксированном положении. Важность этой относительной стериновой позиции двух полярных групп для тестоидной активности становится очевидной когда, она обнаруживается в веществах, не относящихся к тестостерону, главному мужскому гормону, имеющему кислород у С₃ и гидроксил - у C17. Тестоидная активность присутствует в андростероне, имеющем кислород и гидроксил, занимающих одинаковые соответствующие положения, хотя кислород здесь находится у C17 -

LIPIDS AND LIPOIDS / 141

и гидроксил - у С₃, в противоположность тестостерону. У обоих веществ, тестостерона и андростерона, удовлетворяются два необходимых для тестоидной активности условия, положительно-отрицательная полярность и одна и та же относительная позиция между полярными группами. (Рис. 67) Различия, существующие между указанными веществами, учитывая их специфическую гормональную активность, могут объясняться разным влиянием, оказываемым на две полярные группы в этих веществах остальной частью молекул.

Тестостерон Андростерон

Рис. 67. Активность тестоида, вероятно, связана с присутствием гидроксила или карбонила в одном и том же фиксированном относительном положении, которое обеспечивается жесткостью молекулы стероида. Такая же позиционная взаимная связь существует между указанными двумя полярными группами в тестостероне и андростероне.

Тестоидная активность, обнаруживаемая у кортизона, гидрокортизона и прочих гормонов, также может объясняться присутствием в указанных молекулах кислорода и гидроксила у С₃ и C17, а также сохранением фиксированного положения между двумя полярными группами.

С концептуальной точки зрения, антагонизм между эстрогенной и тестоидной биологической активностями можно считать точно обусловленной различиями в полярности, которая в той или иной форме можно обнаружить в других факторах, служащих для разделения полов. Здесь мы просто заметим, что такое же отличие мужским и женским началом наблюдается в половых хромосомах, в которых женская характеристика связана с хромосомами XX, а мужская - с хромосомами X и Y. Как мы увидим далее, обычно существует связь между липидами и полом.

Кроме половых гормонов, жирные кислоты оказались связаны с признаками мужского пола, в то время как женские признаки связаны с другой группой стероидов - стеринами.

Стерины

Характерной особенностью структуры этой группы стероидов является присутствие гидроксила у C3 связи длинной цепи - у C17. Через гидроксил

142

RESEARCH IN PHYSI 0РА ТН0LО

центр уС₃ имеет нуклеофильный характер. Он еще более усиливается присутствием двойной связи между C5 и C6, которая, имея параллельную связь между С₃ и C4, увеличивает ее ионный характер и также реактогенность гидроксильной связи к С₃. Через указанный гидроксил стерины обычно комбинируются с веществами, имеющими отрицательную полярную группу, образуя эфиры.

Кроме способности обычно комбинироваться с жирными кислотами, одним из важнейших свойств главного стерина животных, холестерина, является его селективная аффинность к определенным членам ряда жирных кислот, полиненасыщенным. Мы попытались объяснить специфичность указанной связи через интересный процесс, который можно назвать "стериновая ассоциация".

При указанном процессе две молекулы, обычно липоиды, удерживаются вместе не только за счет комбинации своих полярных групп, но также и связи между их неполярными частями. Две эти молекулы взаимно притягиваются множеством сил, имеющихся в неполярных группах. Некоторые связаны с присоединенными центрами, в то время как некоторые, те что соответствуют силам сцепления, относятся к самим кольцам. Важным фактором является ригидность молекулы стерина, позволяющая другой молекуле, если она сгибаема, создавать стериновую ассоциацию. Ригидный скелет не только удерживает энергетические центры одной молекулы в фиксированном положении, но и позволяет сгибаемой алифатической цепи укрывать полициклическую молекулу, но и, таким образом, способствовать контакту энергетических центров одной молекулы с таковыми другой молекулы. Подобным образом стериновая ассоциация завершает связывание полярных групп. Чем больше соответствие между энергетическими центрами обеих молекул, более совершенной получится образующаяся ассоциация и более полной взаимная нейтрализация энергетических центров двух молекул. Стериновая ассоциация объясняет, почему, из всех присутствующих в организме жирных кислот, холестерин предпочитает связываться с теми, что имеют полиненасыщенные цепи. Именно указанные жирные кислоты обладают несколькими энергетическими центрами в неполярной группе, представленными двойными связями. Длинные цепи молекул указанных жирных кислот, имеющих определенную степень сгибаемости, затем завершат процесс стериновой ассоциации. (Заметки 12)

Стериновая ассоциация, в дополнение к своему общебиологическому значению, где она представляет вид молекулярной реактогенности, вероятно, объясняет антагонистическое влияние, оказываемое разными составляющими, особенно стеринами и полиненасыщенными жирными кислотами. Благодаря стериновой ассоциации холестерин может влиять на активность указанных жирных кислот более непосредственно относящихся к неполярной группе. Тем не менее, следует подчеркнуть, что нейтрализация, являющаяся результатом стериновой ассоциации, не является необратимой. И наоборот, благодаря вмешательству разных факторов, таких как разрыв связи

LIPIDS AND LIPOIDS / 143

между полярными группами, две сдвоенные молекулы могут восстановить свою независимость. Это объяснит некоторую лабильность комбинаций между жирными кислотами и стеринами. Антагонизм между жирными кислотами представляет важный аспект биологического дуализма, который обсудим в деталях далее, когда указанные вещества будут изучаться в связи с их влиянием на разных уровнях организации.

Стероиды с двух углеродной цепью

Среди наиболее важных стероидов те, что имеют двууглеродную цепь, фиксированные у C17.

Две группы, лютеоиды и кортикоиды, оказались непосредственно связанными с углеводом аллопрегнаном, полициклическим стероидом с двууглеродной боковой цепью, фиксированной у C17. Как мы уже увидели на примере гипотезы о происхождении стероидов (Заметки 11), указанный углевод может непосредственно происходить из арахидоновой кислоты, при том что двууглеродная латеральная цепь соответствует хвостовой цепи этой кислоты, а хвост является остатком после циклизации.

Лютеоиды

Прототипом лютеоидов является прогестерон. Присутствуют две полярные группы С = О, одна у Сз полицикла и другая у C20 хвостовой цепи. Параллельная двойная связь между C4 и C5 завершает формулу. Энергетически, прогестерон представляет первый центр у С₃, которому свойственна сильная нуклеофилия по двум причинам. Первая - то, что он соответствует мощному электроотрицательному С₃, вторая - потому что он усилен двойной связью, имеющейся между C4 и C5, и которая оказывается параллельной двойной связи карбонила. Вторая = 0 присоединена к C20 хвоста цепи. Она также усиливается благодаря тому, что двойная связь этого карбонила параллельна связи между C13 и C17, которая в циклопентане, в соответствии с гипотезой двойных атомов углерода, связывает с двумя отрицательно заряженными атомами углерода. По своему строению прогестерон является также лютеоидом, при преобладании сложной углеводной группы над полярными группами. Благодаря своим полярным нуклеофильным центрам прогестерон имеет фундаментальный характер кислотных липоидов. Лютеоидная активность прогестерона соответствует присутствию двух сравнительно сильных нейтрофильных центров, сохраняющих свое характерное положение, один - у C3 и другой - у C20.

Мы наблюдали, что любое нарушение в этой энергетической картине, любое изменение динуклеофильности в любом центре, уменьшает лютеоидные свойства вещества. При более глубоких изменениях, лютеоидная активность даже подавляется. (Заметки 13)

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Кортикоиды

Кортикоиды представляют группу гормонов, привлекших внимание ученых в связи с их новыми лечебными применениями.

Химически они идентичны лютеоидам, производным того же родительского углеводорода, аллопрегнана. Структурно все указанные адренокортикоиды имеют: а) С₃, связывающий 0 группу; b) двойную связь между C4 и C5 в первом цикле; c) двухуглеродную хвостовую цепь с 0, присоединенным в кетоновой форме к C20; d) OH, в качестве первичного спирта, присутствующего у C21. Указанная структура, одинаковая у всех кортикоидов, вероятно, ответственна за основные свойства этих веществ. Кортикоиды были разделены на подгруппы, в зависимости от присутствия присоединенных групп OH или = 0 у C11 или OH у C17 . Наличие или отсутствие присоединенных радикалов у C11 оказалось самым важным. Кортикоиды без присоединенных радикалов у C11 оказывают наибольшее влияние на метаболизм электролитов. Вторая группа кортикоидов, имеющих радикал, известны как неоглюкогенные кортикоиды. В этом названии отражены их основные биологические характеристики.

В энергетическом плане кортикоиды обладают нуклеофильным центром у Сз, усиленого присутствием двойной связи в цикле между C4 и C5. Эта двойная связь аналогична двойной связи карбоксила, что позволяет ей индуктивно увеличить ионный характер последней.

Вторая энергетическая группа хвостовой цепи появляется in toto в качестве сильного три полюсного центра с нуклеофильным центром у C20 этой цепи и электрофильным центром у C21 (Заметки 14) К этой основной модели добавляется, в неоглюкогенном кортикоиде, отдельный энергетический центр у C11, который может быть как электрофильным, образованным гидроксилом, так нуклеофильным, образованным кислородом.

Кортикоиды обычно действуют как положительные липоиды. (Заметки 15) Из-за их важности, в связи с антижирокислотной активностью, сначала мы обсудим неоглюкогенные кортикоиды, членов с полярной группой, расположенной также у C11. В соответствии с нашей гипотезой, указанные стероиды обладают особой биологической активностью, участвуя в процессе синтеза в организме. Часть молекулы между C11 и C21 представляет энергетическое образование с особенным свойством. Она представляет род энергетического шаблона, в котором каждый атом углерода имеет свой особый энергетический характер. Разные радикалы будут привлекаться этими энергетическими центрами этого шаблонного образования в соответствии с их собственной энергетической природой. Сохраняя свои соответствующие позиции, они подвергнутся индукции связаться вместе для образования новых веществ. Таким способом это шаблонное образование будет способствовать новому синтезу.

LIPIDS AND LIPOIDS / 145

В разных кортикоидах состав образования C11 = C21 будет отличаться, и это будет определять, какое вещество должно быть синтезировано соответствующим шаблонным образованием. (Заметки 16)

Используя гипотезу о шаблонах, мы изучили весь ряд компонентов организма, образующих "глюко группу". Среди указанных веществ - глюкоза, галактоза, глюкозамин и галактозамин вместе с соответствующими им кислотами. В соответствии с нашей гипотезой, указанные неоглюкогенные кортикоиды будут выполнять важную роль образования, возможно, вместе с другими механизмами, полного ряда составляющих "глюко". Существование разных шаблонных образований приведет к образованию разнообразных синтезированных составляющих.

Участие шаблонного образования в синтезе может происходить много раз, не влияя на молекулу кортикоида как таковую. Здесь интересно отметить структурную странность, которую можно интерпретировать как связанную с активностью шаблона. В этом шаблоне группа последовательности C11, C12, C13 и C17 является частью ригидного скелета циклической молекулы, в то время как C20 и C21 образуют боковую цепь, присоединенную к C17. Это можно рассматривать как придание определенной достаточной мобильности этой боковой цепи по отношению к полициклу. Существует возможность того, что указанная боковая цепь станет замкнутым образованием, когда произойдет синтез. Движение цепи у C17 позволит плесени открыться, освобождая, таким образом, эту синтезированную молекулу. Интересно здесь отметить важность структуры шаблона для состава синтезируемых веществ. Кроме полярной группы у C17, который у C11 является также важным для неоглюкогенной активности, поскольку он обеспечивает шестиуглеродную цепь в синтезированных молекулах. Гидроксил карбоксила у C6 синтезированного вещества появится, в соответствии с происхождением полярной группы у C11 стероида. Относительные характер и положения C21 и C12 позволяют образоваться циклу, сформированному пятью атомами углерода и кислородом, что характерно для пиру формы новосинтезированных веществ.

Интересное подтверждение гипотезы шаблона получили, когда глюкозамин, который, в соответствии с гипотезой, синтезируется из молекулы кортизона, был признан индуцирующим у пациентов многие клинические проявления, наблюдаемые при лечении кортизоном. Далее мы рассмотрим указанные результаты при обсуждении лечения. Главная роль, которую играют глюкозамин, галактозамин и соответствующие мочевые кислоты, в составе соединительной ткани, представляют "утраченное звено" при объяснении связи между кортизоном, другими неоглюкогенными кортикоидами и указанной тканью. В какой то части полученный лечебный эффект

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

от указанных неоглюкогенных кортикоидовпри болезнях соединительной ткани следует отнести на счет вмешательства аминосахаров.

При изучении антижирокислотной активности было установлено, что глицерин и глицерофосфорный ион контролируют абсорбцию и циркуляцию насыщенных моно-, ди-, или три-ненасыщенных свободных жирных кислот. Как оказалось, стерины уравновешивают нормальные полиненасыщенные члены, в то время как адреналокортикоиды и, особенно, неоглюкогенные кортикоиды обычно противодействуют токсическому воздействию жирных кислот в общем и конъюгированным членам в частности. Исследования, проводимые в наших лабораториях E. F. Taskier указывают на то, что надпочечники участвуют в защитном механизме против жирных кислот и, особенно, против конъюгированных членов, которые, как оказалось, связаны с патологическими состояниями. (Заметки 17)

Часть нашего исследования касалось роли липоидов в нормальной и патологической физиологии в свете концепции антагонизма между двумя группами, одной - с положительным и второй - с отрицательным полярным характером. Этот специфический аспект побудил нас изучить, вместе с жирными кислотами и антижирными кислотами, иные вещества, связанные с этим антагонизмом. В группе липокислот или кислотных липоидов, полученных из тканей, органов или организмов, мы рассмотрели группу порфириновых кислот, связанных с разными hemes присутствующими в организме. В группе антижирных кислот, полученных из одинаковых источников, разные составляющие образуют неомыляемые фракции.

В связи с указанным дуалистическим аспектом мы изучили другую группу веществ, которые, как установили, действуют в организме против самих антижирных кислот. Другие указанные вещества будут представлять вид биологического разрыва для противодействия чрезмерному вмешательству антижирокислотных составляющих.

Мы провели специальное исследование двух веществ этой группы, анионы глюкуроновой и серной кислоты, для которых характерно противостояние определенным антижирокислотным веществам. Указанные вещества появляются в результате чрезмерного окисления нормальных метаболитов. При ненормальных условиях кислород, возникающий благодаря вмешательству перекиси, может быть фиксирован к углеводам, прежде чем они претерпели предварительные ферментативные превращения, наблюдаемые при нормальном метаболизме. При том, что группа альдегида, связанная с фосфорной кислотой, окисление происходит у C6, второго наиболее реактогенного атома углерода в молекуле. Это прямое окисление будет представлять, в соответствии с нашим взглядом, один из источников глюкуроновой кислоты. По подобию, анион серы будет результатом окисления серы, происходящего в организме. Они соответствовали кислородной фазе дисбаланса D.

LIPIDS AND LIPOIDS / 147

Глюкуроновый и серный анионы

Пробы мочи, содержащие измененные окисляющие вещества обнаруживают значительные количества соединений глюкуроновой и серной кислот. (Заметки 18)

Анализ условий, при которых указанные два вещества проявляют антитоксическую активность, позволяет лучше понять их роль в общебиологических процессах. Существует всегда подчеркиваемый параллелизм между детоксикационной и элиминирующей функциями указанных двух радикалов. Не только в моче появляются сульфопроизводные и глюкуронопроизводные. Часто также отмечалось, что глюкуроновая кислота участвует, когда присутствуют большие количества веществ, таких как ментол и фенол, и имеется недостаток радикалов серной кислоты для обеспечения детоксикации и элиминации. При назначении минеральных сульфатов процент сульфопроизводных увеличивается.

Такой параллелизм выглядит особенно интересным, когда мы установили, что серная кислота представляет конечный результат окисления серы, введенной в организм в соединениях, в которых представляет собой двухвалентный отрицательный элемент. Лишь малое количество серы вводится в виде шестивалентного положительного элемента, то есть в виде сульфата. Главным образом сера вводится в двухвалентной отрицательной форме, как в метионине, цистине и так далее. И серная и глюкуроновая кислота являются результатом процессов окисления, действуя в одном случае на тиоловую группу, а в другом - на глюкозу.

Связь между серной и глюкуроновой кислотами этим не ограничивается. Было замечено, что глюкуроновая кислота появляется, когда нет в наличии достаточного количества серных радикалов для обеспечения детоксикации. Тем не менее, это не совсем так, поскольку один процесс не дублирует другой. Речь идет о качественных различиях. (Заметки 19)

Роль глюкуроновой кислоты в защитном механизме становится яснее, если учесть, что за немногими исключениями, такими как бензойная кислота, все вещества, с которыми комбинируется глюкуроновая кислота являются липидами или липоидами, имеющими одну или больше положительных полярных групп. Комбинирование с глюкуроновой кислотой происходит с участием указанных положительных полярных групп. (Заметки 20)

С нашей точки зрения, глюкуроновая кислота, как и серная, играет особую роль в защите организма, и это, вероятно, прямо направлено особенно против липидов и липоидов, имеющих положительную полярную группу. Последние, связанные с глюкуроновыми кислотами, элиминируются как вещества, подлежащие выделению. Таким образом, глюкуроновая кислота будет воздействовать против многих антижирокислотных агентов. Мы можем представлять себе серную и глюкуроновую кислоту в качестве средств, благодаря которым организм защищается от чрезмерной активности антижирокислотных агентов. По этим же принципам, когда липоиды с положительными полярными группами преобладают и способны действовать

148 / RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

чрезмерным способом для противодействия жирным кислотам, физически и химически, те же средства могут быть применены для уменьшения указанной чрезмерности. Таким образом, вмешательство глюкуроновой кислоты, в качестве результата ненормального окисления глюкозы, индуцированного жирными кислотами, оказывается биологически выраженным. Это также справедливо для серного радикала.

Важность указанных веществ состоит не только в факте, что организм способен их производить в большем количестве, чем жирные кислоты количестве. Тот факт, согласно которому, они комбинируются с образованием экскрементальных веществ также важен, поскольку этим путем они помогают физически удалить антижирокислотные вещества из организма. Это бы не происходило, если бы была возможность комбинирования лишь с жирными кислотами, поскольку эфиры жирных кислот обычно задерживаются в организме и, при определенных условиях, способны снова высвобождать свои компоненты. Вмешательство глюкуроновой кислоты и серной кислоты оказывается более эффективным, чем жирных кислот, обладающих своей собственной активностью и которые более токсичны в чрезмерных количествах. Это особенно справедливо в случае глюкуроновой кислоты, поскольку количество доступной глюкозы практически не ограничено, по сравнению с прочими метаболитами. Таким образом, глюкуроновая и серная кислоты способны вмешиваться в биологический антагонизм, существующий между жирными кислотами и активирующими и элиминирующими веществами из последней группы, особенно находясь в избытке. Рассуждая телеологически, их вмешательство представляется более интересным, поскольку организм обладает, в качестве части своего защитного механизма, тенденцией к выработке избытка антижирных кислот. Вмешательство других агентов, не жирных кислот, будет предотвращать жизненный цикл и позволит удалить избыток жирных кислот путем экскреции.

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И АНТИЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

Это исследование связи между жирными кислотами и антижирными кислотами проводилось под управлением дуалистической концепции. Тем не менее, следует учитывать, что непосредственная активность указанных веществ по большей части одной их группой - жирными кислотами. Действие антижирных кислот, в основном, косвенное. Они контролируют и тем самым ограничивают активность жирных кислот. Именно в указанном формате разные антижирные кислоты избирательно воздействуют на разнообразные специфические функции свободных жирных кислот.

Липиды и связанные с ними составляющие, обладающие множественной активностью, создают для каждого объекта равновесие, ответственное за многие проявления объекта. Вариации симптомов по большей части следует отнести на счет качественных и количественных изменений во вмешивающихся липидах.

LIPIDS AND LIPOIDS / 149

Систематизация указанных вариаций поможет нам понять многие процессы, описываемые нормальной и патологической физиологией.

Как мы уже замечали, равновесие между двумя антагонистическими силами, особенно для нормальных состояний, не бывает статичным. Вместо этого характерно альтернативное преобладание сил, что приводит к осцилляторному движению. Работают несколько групп подобных парных сил, каждая из групп, обладающая собственным ритмом. Действуя одновременно, они способствуют ряду очень сложных вариаций. Поскольку каждая вариация следует дуалистической концепции, существует возможность проведения анализа. Разные тесты устанавливали вариации, происходящие на разных уровнях с неодинаковой интенсивностью. Последующий шаг заключался в попытке связать их с изменениями в липидах. А затем изменения липидов соотносили дидактически с разными этиологическими факторами, как внутренними, так и внешними.

Пол

Влияние, оказываемое полом организма на равновесие липидов, привлекло наше внимание благодаря эффекту, наблюдавшемуся при назначении крысам холестерина в эфиро-масляном растворе. Только у самок наблюдалась параплегия и изъязвления задних конечностей. В то время как кастрация или назначение половых гормонов не влияло на указанный ответ, на него удалось воздействовать назначением двух групп липидов. Например, неомыляемая фракция человеческой плаценты, как было установлено, индуцировала высокую чувствительность к этому препарату холестерина даже у самцов, в то время как кислотная липидная фракция плаценты предотвращала параплегию у самок. (Заметки 21)

Подобным же образом, то, что только у самок жировые клетки появлялись быстро на коже уха после применения серной горечи, можно было связать с вмешательством неомыляемых фракций. (Заметки 22)

Уже исходя из результатов указанных наблюдений, можно сделать вывод о том, что, в общем, у самок, по сравнению с самками, имеется большая доля положительных липидов. Это можно доказать путем проведения непосредственного анализа симптомов, связанных с подобными липидами. Хотя наблюдается много отличий между самками и самцами, что касается симптомов, только некоторые из них могут иметь связь с прямым, или непрямым, вмешательством половых гормонов. В подобных случаях кастрация с назначением половых гормонов, или без такового, могла вызвать изменение, и даже сгладить, различия в симптомах, наблюдавшихся у особей разного пола. Тем не менее, в тех случаях, в которых указанные меры не действовали, различия можно было отнести на счет вмешательства липидов.

150 / RBSEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Возраст

Изменения липидного равновесия, связанные с возрастом, стали объектом объемного исследования, ставившего цель также определить роль липидов в процессах старения. Общее преобладание положительных липидов, более явное на клеточном и тканевом уровнях, чем в крови, наблюдалось у молодых. Это и ожидалось, в виду особого метаболического влияния, оказываемого этой группой липидов. Аноксибиотический характер метаболизма, индуцированный стеринами, приводит к вмешательству дегидрогеназ, которые вызывают потерю ионов водорода. Это, в свою очередь, приводит к превалированию вида синтеза, благоприятствующего анаболизму. Таким образом, рост может быть связан с преобладанием липидов с положительными полярными группами, особенно стеринов.

Процессы старения, напротив, могут быть связаны с преобладанием липидов с отрицательными полярными группами, особенно жирных кислот. Указанное преобладание можно выявить особенно на клеточном уровне, как наблюдается в культурах tetrahymena. (Заметки 23) В сложных организмах или у крыс (Заметки 24), у которых присутствует увеличенный процент жирных кислот на клеточном уровне, противоположное изменение происходит на системном и даже на органном уровне. Отмечается избыток холестерина, в этот раз ограниченный высокими уровнями, судя по анализам крови, например. Изменения в кровеносных сосудах частично связаны с избытком стеринов на системном уровне. Многие проявления подтвердили подобный дисбаланс с преобладанием стеринов на высших уровнях. Например, мы установили, что поверхностное натяжение мочи в старом возрасте ненормально высокое. (Заметки 25) Также рассасывание кожного волдыря у старых людей требует более 90 минут для своего завершения, в то время как у взрослых среднего возраста - приблизительно 20 минут. Преобладание жирных кислот на низких уровнях и стеринов на высоких будут, таким образом, будет характеризовать изменения липидного баланса, связанные со старым возрастом. (Рис. 68)

Другие физиологические факторы

Изучение роли липидов в разных физиологических функциях было предпринято большей частью косвенно, применяя уже упоминавшиеся тесты, которые интерпретировались в терминах дуалистических моделей. Они были связаны с общими дисбалансами A и D, и, через них, приводили в конце концов к преобладанию стеринов или жирных кислот.

Сон, сам по себе, вне связи с временем суток, как было установлено, вызывает заметное изменение, сравнимое с дисбалансом типа А с преобладанием стеринов. Пациенты, страдающие от боли кислотной модели, связывают появление боли со сном - боль появлялась всегда в момент просыпания. В указанных случаях отмечается низкая относительная плотность мочи,

LIPIDS AND LIPOIDS / 151

высокая pH и высокое поверхностное натяжение, соответствующее дисбалансу типа А. Как мы увидим, у индивидуумов с интенсивным дисбалансом типа А отмечается ночная полиурия и поллакиурия.

Половой акт у мужчин, как было показано, индуцирует, по данным анализов, транзиторные изменения, идентичные дисбалансу типаD, соответствуя преобладанию жирных кислот

150 / RBSEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Возраст

Изменения равновесия липидов, связанные с возрастом, подверглись широкому изучению, что также предусматривало определение роли липидов в процессах старения. Общее превалирование положительных липидов, более заметное на клеточном и тканевом уровнях, чем в крови, наблюдали у молодых. Это и предполагали, если учитывать особое метаболическое влияние, оказываемое указанной группой липидов. Аноксибиотический характер метаболизма, вызванный стеролами, приводит к вмешательству дегидрогеназ, вследствие чего возникает избыток ионов водорода. Это, в свою очередь, ведет к преобладанию вида синтеза, который благоприятствует анаболизму. Таким образом, рост можно связать с преобладанием липидов с положительными полярными группами, особенно стеринов.

Процессы старения , напротив, можно связать с преобладанием липидов, имеющих отрицательные полярные группы, особенно жирные кислоты. Указанное преобладание особенно выявляется на клеточном уровне, как это видно в культурах tetrahymena. (Заметка 23) В сложных организмах или у крыс (Заметка 24) , у которых присутствует увеличение пропорции жирных кислот на клеточном уровне, противоположное изменение отмечается на системном и даже на органном уровне. Присутствует избыток холестерина, теперь ограниченный высокими уровнями, что следует, например, из анализов крови. Изменения кровеносных сосудов частично связаны с избытком стеринов на системном уровне. Подобный дисбаланс с преобладанием стеринов на высоких уровнях подтверждается многими проявлениями. К примеру, мы установили наличие в старом возрасте ненормально высокого поверхностного натяжения мочи. (Заметка 25) Идентично, рассасывание кожного волдыря стариков занимает больше 90 минут до своего завершения против 20 минут у взрослых среднего возраста. Таким образом, преобладание жирных кислот на низших уровнях, и стеринов на высоких уровнях, характеризует изменения липидного баланса, связанные со старым возрастом. (Рис. 68)

Прочие физиологические факторы

Изучение роли липидов в разных физиологических функциях проводилось, большей частью, косвенно, используя ранее упомянутые тесты, интерпретировавшиеся терминами дуалистических моделей. Последние были связаны с общими дисбалансами А и D и, через них, в конце концов, прилагались к преобладанию стеринов или жирных кислот.

Было установлено, что сон, сам по себе, вне связи с ночью или днем, вызывает заметное изменение, сравнимое с дисбалансом типа A с преобладанием стеринов. Субъекты, страдающие болью кислотной модели, часто связывают появление боли со сном - она возникает в момент их пробуждения. В указанных случаях в моче определяется низкая относительная плотность с

LIPIDS AND LIPOIDS / 151

высоким pH и высоким поверхностным натяжением, соответствующим дисбалансу типа A. Как мы увидим, у таких субъектов с интенсивным типом дисбаланса А, отмечается ночная полиурия и поллакиурия.

Было установлено, что у особей мужского пола половой акт вызывал, по данным анализов, транзиторные изменения, идентичные дисбалансу типаD, coответствующие преобладанию жирных кислот. У особей женского пола это изменение соответствует транзиторному дисбалансу типа A, проявляющемуся изменениями на системном уровне. Мышечные упражнения, как показали наблюдения, проявлялись изменениями на системном уровне. Было показано, что при мышечном упражнении, во время первой фазы, или его выполнения,

Рис. 68. Время исчезновения кожного волдыря, вызванного внутрикожной инъекцией 0.2 см³ физраствора.В старом возрасте волдырь персистирует более 90 мнут.

происходят изменения, сравнимые с дисбалансом типа D. Вслед за этой идет намного более длинная фаза типа A, указывающая на преобладание стерина. Интенсивное умственное упражнение дает заметное изменение, подобное дисбалансу A, а все анализы мочи указывают на модели, обнаруживаемые при преобладании стеринов.

Реакции, приписываемые к влияниям, оказываемым внешними факторами, могут быть включены в тот же дуалистический механизм. Все данные указывают на явное влияние, оказываемое временем дня. Наблюдаются два изменения, одно - в районе четырех часов утра и другое - обычно около восьми или девяти часов вечера. Утреннее изменение соответствует преобладанию стеринов, вечернее - жирных кислот. Указанные изменения, вместе с клиническими проявлениями, связанными с временем дня,

152 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

могут интерпретироваться иначе, не в качестве прямого результата изменений времени, а скорее моделей активности днем и ночного отдыха. Это объясняет, почему у крыс и мышей, являющихся ночными животными, большая часть анализов обнаруживает вариации, связанные со временем дня, противоположные таковым у людей. Еще сильнее связаны со временем дня другие вариации. Наблюдаются, например, вариации с суточным ритмом для поверхностного натяжения мочи у мышей. Тем не менее, когда крысы и мыши содержались в искусственных условиях, животные изменили своим привычкам, при свете ночью и темноте в дневное время, становясь активными днем и находясь во сне днем. Через какое-то время, большая часть моделей их анализов, такие как рН мочи, лейкоциты крови, эозинофилы и так далее, приобретали тип вариации, свойственный человеку. Длительное время оставалось неизменным поверхностное натяжение мочи. (Заметка 8, Глава IV) Eще интереснее другие изменения, которые можно связать с изменениями внешней температуры. Поверхностное натяжение мочи, измеряемое у крыс утром, долгое время обнаружило вариации, связанные с изменениями температуры внешней среды. (Заметка 26) (рис. 69)

Важность показателя температуры побудила изучить его глубже. Было установлено, что вариации липидного баланса происходят параллельно таковым температуры тела. В крови нормальных субъектов больше стеринов, чем в крови, страдающих от гипотермии. Более того, в моменты высокой температуры, стеринов в крови обнаруживают больше, чем в моменты низких или нормальной температур. В условиях гипотермии происходит увеличение жирных кислот. Указанные изменения были подтверждены также корреляцией, существующей между содержанием в крови липидов и температурой при разных патологических состояниях. При шоке с гипотермией кровь богата жирными кислотами, тогда как при инфекционных процессах с лихорадкой, она богата стеринами.

Роль температуры также изучалась путем исследования влияния на липидный баланс воздействующих извне тепла или холода. Анализы у человека претерпевают характерные вариации в теплые и холодные дни, а также при воздействии тепла и холода. Проявления, соответствующие преобладанию липидов с положительным характером вызывались теплом, в то время как другие, соответствующие преобладанию липидов с отрицательным характером, были вызваны холодом. Вариации наблюдались у животных, содержащихся в инкубаторе или в холодильнике. (Заметка 27) Далее, изучая их влияние на разных уровнях, мы увидим важность указанных вариаций, вызванных температурой.

Влияние барометрических изменений можно наблюдать по изменениям уровня калия цельной крови - обе кривые идут параллельно. Идентичные изменения

LIPIDS AND LIPOIDS / 153

можно увидеть в связи с атмосферной влажностью. По результатам других тестов, таких как рН мочи, экскреция кальция и так далее, также можно наблюдать подобную связь , но значительно менее выраженную (Заметка 28.) Влияние, оказываемое окружающей средой, может объяснить изменения день за днем в разных анализах. (Заметка 28)

Рис. 69. Кривые средних величин поверхностного натяжения в двух группах, по 20 крыс мужского пола в каждой, и двух группах крыс женского пола, демонстрирующие параллельные изменения при противоположно направленной кривой температуры окружающей среды.

Влияние, оказываемое изменениями по порам года, также было изучено. Можно отметить увеличение жирных кислот зимой и стеринов - летом. Указанные повышения также могут быть обусловлены по большей части сезонными колебаниями температуры. Очень жаркие дни были отмечены по анализам, указывающим на вмешательство липидов с положительным характером. Влияние, оказываемое сезонностью, наблюдалось даже в реакциях организмов на патологические состояния, такие как

154 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

опухоли; вариациях в характере и росте экспериментального рака (Заметка 29). Связь многих вирусных инфекционных болезней с сезонными изменениями, которая отмечалась во многих эпидемиологических исследованиях, может быть обусловлена изменениями липидов. (Заметка 30)

Действие антагонистических липидов на разных уровнях

Следуя дуалистической концепции, было предпринято более полное исследование липидов с рассмотрением их активности на разных уровнях иерархической организации. Проведению этого исследования способствовало то, что разные биологические уровни, когда они представляют собой часть иерархической организации сложных организмов, отличаются определенной степенью индивидуальности. Также дело облегчалось доступностью низших организмов в природе, соответствующих разным иерархическим уровням. Благодаря использованию указанного двойного подхода, полученная информация свидетельствовала о том, сколь важна связь между уровнями сложного организма и влияние, оказываемое липоидами. Если применялись высокие дозы агентов, влияние оказывалось на все уровни. При использовании уменьшенных доз, преобладающее влияние оказывается на один уровень. При использовании средних доз к преобладающему действию на одном уровне присовокупляется реакция на других уровнях. Часто это приводит к сопутствующим противоположным эффектам на указанных уровнях.

Эффекты липидов на вирусы

Антагонистические эффекты положительных и отрицательных липидов явственно отмечены при изучении их действия на вирусы. В общем, агенты с положительной полярной группой создавали благоприятные условия для развития вирусов, а имеющие отрицательную полярную группу, оказывали противоположное действие. Это влияние, впервые наблюдавшееся у фагов in vitro, стало еще более явным при вирусных инфекциях.

Назначение положительных липидов, таких как стерины, или неомыляемые фракции органов, подкожно, вызывало большую местную восприимчивость к вирусам. В экспериментах с вирусом оспы на кролях, например, кожная инокуляция вируса вызывала гиперэргический ответ в тех областях, куда ранее выполнялись подкожные инъекции положительных липидов по сравнению с реакцией в других, ранее нелеченых, областях. У менее чувствительных видов, таких как мыши и крысы, положительные липидные инфекции вызывали ненормально высокую восприимчивость к инокуляции вируса. Внутримозговая инъекция стеринов с последующей подкожной инокуляцией вируса оспы неизбежно приводило к попаданию указанного вируса в нервную систему. Внутриперитонеальное назначение стеринов в очень высоких дозах мышам перед инокуляцией оспы вызывало большое распространение по нервной системе. Внутри-

LIPIDS AND LIPOIDS / 155

мозговая инокуляция вируса после назначения высоких доз антижирных кислот подкожно, вызывало у тестируемых животных смерть раньше, чем у животных контрольной группы, которым только вводили вирус внутрь мозга.

Поразительное противоположное действие было отмечено для липидов с отрицательным полярным характером. У кролей подкожная инъекция полиненасыщенной жирной кислоты создавала местно область на коже, рефрактерную по отношению к вирусу оспы при положительных результатах инокуляции в других областях тела. У тестируемых животных, по сравнению с контрольными, позже также наступала смерть вслед за внутримозговой инокуляцией нейротропного вируса, которым давали подкожные или внутриперитонеальные инъекции жирных кислот. Указанный, частично защитный, эффект в корне отличался от повышенной восприимчивости, наблюдаемой у животных, которым подкожно или внутрибрюшинно вводили неомыляемые фракции, а внутрь мозга - тот же вирус, у которых смерть наступала раньше, чем у животных контрольной группы.

Антагонистическое действие двух групп липидов на вирусную инфекцию оказалось интересным с нескольких точек зрения. Эффекты были местными, на клеточном уровне, где действуют сами вирусы. Подкожная инъекция липидов вызывала заметные изменения реакции на вирус в коже в месте инъекции, при очень слабой реакции или ее отсутствии в других областях. Мы использовали указанный факт, как увидим далее, для получения информации об уровне, на котором действуют разные агенты. Изменение, вызванное восприимчивостью к вирусам, ограниченное кожей в месте инъекции, обусловит активность агента на клеточном уровне. Тесты, основанные на реакции кожи на вирус оспы, показали, что среди липидов с отрицательным полярным характером, максимальное влияние оказывается неомыляемой фракцией органов экзодермического происхождения из видов, чувствительных к вирусу. Неомыляемые фракции кожи кроля и головного мозга кроля оказались наиболее активными из протестированных липидов. Среди жирных кислот превентивный эффект возрастает с ростом степени десатурации (ненасыщенности). Он почти отсутствовал в насыщенных жирных кислотах, заметно присутствующих в полиненасыщенных жирных кислотах.

Увеличение и уменьшение восприимчивости кожи к оспенной инфекции после инъекции липидов также предоставляет информацию о роли полярной и неполярной частей липидов в указанной специфической активности. Противоположный эффект наблюдался между двумя группами веществ, имеющих одинаковую неполярную группу, но разные полярные группы. В то время как полиненасыщенные жирные кислоты масла подсолнечника, например, очень уменьшает восприимчивость, те же полиненасыщенные члены, имеющие в качестве полярных групп спирты, увеличивают восприимчивость. Полярная группа—отрицательная или положительная—оказывается фактором, вызывающим прямо противоположный эффект.

Роль неполярной группы изучали путем сравнения насыщенных

156 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

и ненасыщенных кислот и спиртов. У насыщенных не установлено почти никакой активности. Ненасыщенные члены были активны, в общем, при увеличении активности в любом направлении с увеличением степени десатурации неполярной группы. Таким образом, оказывается, что неполярная группа определяет, активно вещество или нет, однако суть активности, увеличивающей или уменьшающей восприимчивость, определяется полярной группой.

Влияние, оказываемое агентами с положительным характером, на вирусную инфекцию помогает объяснить сезонные изменения в клинических проявлениях, которые особенно интересны для паралитической формы полиомиелита.

Мы смогли, в эксперименте, показать, что, когда мыши, после того как их инокулировали под кожу вирусом оспенной вакцины, содержатся в инкубаторе при температуре 37°C, у всех развилось поражение мозга, в то время как указанное поражение обнаруживается лишь у небольшой части других животных, содержавшихся при комнатной температуре и вообще не появляется у содержавшихся в холодном месте. Мы также смогли показать, что одним из эффектов экспозиции животного к повышенной температуре является увеличение в организме количества свободных липидов с положительным характером, что может объяснить увеличение чувствительности к вирусу клеток центральной нервной системы, особо чувствительных к указанным липидам. Эта связь также объяснит повышенную частоту возникновения паралитического полиомиелита при теплой погоде.

Наличие большего количества липидов с положительным характером у молодых помогает также объяснить частоту и интенсивность вирусных инфекций у детей (Заметка 31)

Изучение воздействий температуры и липидов на вирусы показало, что указанные эффекты не ограничиваются хозяином, но и оказываются на вирусы. (Заметка 32) Влияние тепла и холода на активность вируса изучена на бактериофагах, на которых воздействия в отношении вируса и хозяина могли быть разделены. Непосредственное влияние на вирус оказалось относительно слабым и вторичным по отношению к изменениям, появляющимся в самом хозяине. Бактериофаг, выделенный из микробов путем азотирования, и содержащийся в инкубаторе при температуре на 2-3 градуса выше или ниже, чем контроли, не демонстрировал изменений вирулентности, пока не появились микробы. Последние, содержавшиеся при повышенной температуре, оказывались более чувствительными к фагам, а при содержании при более низкой температуре - менее чувствительными. Подобного воздействия достаточно чтобы изменить чувствительный штамм на рефрактерный, и наоборот.

Получается, что микробы, выращенные при более высоких температурах, благоприятствуют развитию бактериофага, а выращенные при более низких температурах - препятствуют. Это может быть связано с изменением обогащенности самих микробов липидами. Подобные результаты были получены, когда микробы какое-то время выращивались на среде, содержащей жирные кислоты или неомыляемые фракции и были

LIPIDS AND LIPOIDS / 157

затем удалены, и подвергались действию фагов. Эти эксперименты (заметка 33) указывают на прямую роль, которую играют липид хозяев в активности фагов и объяснят влияние, оказываемое температурой. Вследствие изменения липидов хозяина меняется и вирус, становясь более активным, если вырос в микробах при высокой температуре, и менее агрессивным - при пассаже через микробы, содержавшиеся при низкой температуре.

Воздействия липидов на микробы

Исследованы антагонистические воздействия двух групп липидов на микробы. В качестве примера, мы рассмотрим здесь характерные изменения в Вас. anthracis, обработанных полиненасыщенными жирными кислотами и препаратами неомыляемой фракции (Рис. 70) Мы изучали морфологические, тинкториальные, культуральные и вирулентные характеристики микробов. При добавлении к средам жирных кислот вызывались изменения, которые можно было расценивать как мутационные, ведущие к произрастанию на агаре мельчайших грамотрицательных микробов в виде прозрачных малых колоний. Указанные изменения, тем не менее, были обратимыми. Для получения обратного развития обычно было достаточно несколько пассажей на нормальной среде. В начале малые и отделенные друг от друга, они затем увеличивались и сливались, образуя вместе грамположительные гранулы в микробах, которые и сами становились все более крупными. В конце концов, вновь возникали все характеристики нормальных микробов - морфологические, тинкториальные и культуральные. (Рис. 71)

Противоположные по характеру изменения происходили в микробах, обработанных неомыляемыми фракциями, (Рис. 70) они теряли свою бациллярную форму. Появлялись ненормально интенсивно грамположительные кокки.

Рис. 70. Влияние липидов на микробы. Схематический рисунок изменений, вызванных в Bacillus Anthracis двумя группами липидов. Обработанные стеринами (a), как в неомыляемой фракции плаценты, микробы изменялись в кокки, имеющие неправильную форму и интенсивно удерживающие окраску по Граму. После обработки жирными кислотами жира печени трески (c), бациллы преобразовывались в мельчайших грамотрицательных микробов, рисунок (b) показывает необработанных микробов.

Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 571; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

12 3 4 5 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!