PDGF ( тромбоцитарный фактор роста )
Цирроз печени
Цирроз печени – последняя стадия ряда хронических заболеваний печени.
Цирроз печени развивается в результате хронического генерализованного поражения паренхимы печени и характеризуются нарастающим фиброзом печени, значительным уменьшением функционирующих гепатоцитов, перестройкой архитектоники печени с формированием аномальных структур – регенерирующих узелков, нарушение сосудистой системы печени, что приводит к портальной гипертензии (повышение давления в портальной вене >12 мм рт. ст.; в норме ≤10 мм рт. ст.).
При циррозе печени вместо печеночных долек паренхима этого органа состоит из регенерационных узелков – скопление аномально регенерированных печеночных клеток разной величины, окруженные плотными полосами соединительной ткани.
Эти регенерационные узелки давят на синусоидные капилляры – уменьшение просвета капилляра и следовательно увеличение резистентности току крови – портальная гипертензия.
Также они давят на внутридольковые артерии – уменьшение просвета – ишемия гепатоцитов, приводящая к некрозу.
При циррозе печени синусоидные капилляры превращаются в капилляры непрерывного типа[Ф1] , т.е. идет формирование непрерывной базальной мембраны и дефенестрация. На английском процесс формирования базальной мембраны в синусоидных капиллярах называется capillarization of liver sinusoidal endothelial cells. Данные изменения препятствуют обмену молекулами между гепатоцитами и кровью и пагубно влияет на физиологию печени – происходит снижение синусоидной податливости с повышением сопротивления кровотоку, и могут способствовать развитию портальной гипертензии при ЦП[Ф2] .
|
|
|
Все формы цирроза печени приводят к развитию печеночно-клеточной недостаточности, которая проявляется:
- желтухой (чаще смешанного типа)
- гипоальбуминемией
- дефицитом факторов свертывания
- гиперэстрогенэмией (проявляется эритемой ладоней, телеангиоэктазиями, потерей волос, атрофией яичек и гинекомастией)
Немножко гистологии НАДО!!!
Печеночная триада –это собственная печеночная артерия (которая понятное дела распалась на междольковые, дольковые артерии), портальная вена, желчный проток. Артерия и вена входят в печень, желчный проток покидает печень.
Артерия и вена впадают в один капилляр – синусоидный. Это очень ВАЖНО ПОНИМАТЬ. То есть можно сказать, что здесь артериальная и венозная кровь перемешиваются.
В центре дольки синусоидные капилляры все падают в центральную вену, а все центральные вены объединяются в печеночную вену, которая впадает в нижнюю полую вену.
Гепатоциты формируют балки, они в норме радиально сходятся к центральной вене.
Между гепатоцитами находится желчный капилляр, куда собственно гепатоциты и секретируют желчь.
Между гепатоцитами и синусоидными капиллярами – пространство Дисса NB!!!!!!! В этом пространстве находятся звездчатые клетки (Stella cells). В норме они не активированы, они просто store витамин А.
Но при длительном воспалительном поражении печени, цитокины активируют эти клетки, и они в результате превращаются в миофибрилы и вырабатывают очень много фибриногена, что ведет к циррозу печени 😊
|
|
|
Патогенез развития цирроза печени:
Abstract
Activation of hepatic stellate cells (звездчатые клетки) (HSCs) is a pivotal (ключевой) event in fibrosis. Defenestration and capillarization of liver sinusoidal endothelial cells are major contributing factors to hepatic dysfunction in liver cirrhosis. Activated Kupffer cells destroy hepatocytes and stimulate the activation of HSCs. Repeated cycles of apoptosis and regeneration of hepatocytes contribute to pathogenesis of cirrhosis. At the molecular level, many cytokines are involved in mediation of signaling pathways that regulate activation of HSCs and fibrogenesis.
HSC
HSCs (formerly known as fat-storing cells, Ito cells, lipocytes, perisinusoidal cells, or vitamin A-rich cells) reside (проживают) in the space of Disse in the normal liver and their main function is storage of vitamin A and other retinoids. Following multiple injurious insults (из-за множественных травматических событий) and/or exposure to inflammatory cytokines such as platelet-derived growth factor (фактор роста тромбоцитов) (PDGF), transforming growth factor (трансформирующий фактор роста – белок (представитель цитокинов), который контролирует пролиферацию клеточную дифференцировку и др функции в большинстве клеток) (TGF)-β, tumor necrosis factor (TNF)-α, and interleukin (IL)-1, HSCs undergo the transition from a quiescent (пассивные) to activated state. HSC activation is a pivotal (ключевой) event in initiation and progression of hepatic fibrosis and a major contributor to collagen deposition. Activation of HSCs is characterized by cell proliferation and migration, contraction after transforming into myofibroblasts, generation of a large amount of collagen and other extracellular matrix (ECM), ultimately leading to liver fibrosis.
|
|
|
KCs
KCs, also known as Browicz-Kupffer cells are specialized macrophages located in the lining walls of the sinusoids of the liver that form part of the reticuloendothelial system (RES). KCs can be activated by many injurious factors such as viral infection, alcohol, high-fat diet, and iron deposition. Activated KCs destroy hepatocytes by producing harmful soluble mediators and serving as antigen-presenting cells during viral infection. KCs are involved in the activation of HSCs and formation of fibrosis. KC promote activation of cultured rat HSCs with enhanced matrix synthesis and cell proliferation by eliciting expression (вызывает экспрессию) of PDGF receptor in HSCs
Hepatocytes
Hepatocytes are the primary liver parenchymal cells, and play complicated roles in fibrosis and cirrhosis. Hepatocytes are targets for most hepatotoxic agents, including hepatitis viruses, alcohol metabolites, and bile acids. Chronic liver diseases either promotes apoptosis or trigger compensatory regeneration of hepatocytes. Damaged hepatocytes release reactive oxygen species (ROS) and fibrogenic mediators, induce activation of HSCs, and stimulate the fibrogenic actions of myofibroblasts.
PDGF ( тромбоцитарный фактор роста )
|
|
|
PDGF is the strongest mitogen to HSCs among all polypeptide growth factors. PDGF family has four members, PDGF-A, -B, -C and -D. PDGF and its receptors are markedly overexpressed in fibrous tissues, and its activity increases with the degree of liver fibrosis. A variety of factors such as viruses, chemicals, or mechanical damage to hepatocytes can induce KCs to synthesize and release PDGF. Upon binding to its specific receptor on the membrane of HSCs, PDGF activates corresponding signal molecules and transcription factors, leading to the activation of its downstream target genes and activation of HSCs (которая потом превращается в миофибробласт и синтезирует коллаген).
Клиника:
Клинические симптомы на ранней стадии ЦП:
- Кожный зуд возникает у 55% пациентов и почти всегда предшествует (на 6-18 месяцев) появлению желтухи. У некоторых больных зуд и желтуха возникают одновременно.
- Повышенная утомляемость, что может привести к снижению трудоспособности пациентов и часто сопровождается депрессивными реакциями.
- Сухость глаз.
- Менее часто в начальном периоде заболевания наблюдается чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте брюшной полости (у 8-17% больных). Печень не болит до тех, пока не растянется Глиссонова капсула.
Клинические симптомы на поздней стадии заболевания:
Через несколько лет после манифестации первичного билиарного цирроза обнаруживаются признаки декомпенсации функции печени:
- асцит
- сосудистые звездочки (локализуются на плечевом поясе, на лице, груди, на спине; их особенность при надавливании бледнеют, а потом видно как заполняются кровью)
- печеночная недостаточность и энцефалопатия
- у 10% больных вокруг глаз и на разгибательных поверхностях суставов образуются ксантелазмы (желтые, слегка возвышающиеся бляшки на верхнем веке – отложение, холестерина) и ксантомы (то же, что и ксантелазмы, но располагаются на нижнем веке или других участках тела).
- 25% обнаруживается гиперпигментация кожи
- у 50-75% пациентов развивается синдром Шегрена, основными проявлениями которого являются: ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия (сухость ротовой полости).
- Очень редко у пациентов может обнаружится кольцо Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого пигмента по периферии роговицы.
- Контрактуры Дюпюитрена (сгибательная контрактура пальцев рук, возникшая в результате фиброзного перерождения ладонного апоневроза (из-за разрастания соединительной ткани сухожилия укорачиваются)), ногти в форме часового стекла и ринофима (хроническое глубокое воспаление кожи на носу, приводящее к необратимому ее утолщению и покраснею, развивается при алкогольном ЦП)
- белые ногти (тотальная лейконихия[Ф3] ) – редкий, но типичный симптом у больных с алкогольным циррозом печени. При этом луночку ногтя различить невозможно. Все ногти поражены одинаково.
- Синдом портальной гипертензии – спленомегалия, гепатомегалия (но не всегда), асцит, метеоризм, расширение вен передней брюшной стенки (голова медузы) и пищевода, геморрагический синдром, печеночная энцефалопатия.
Осложнения ЦП:
При декомпенсированном ЦП, в последней стадии, возникают осложнения:
- кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода
- развитие «гепатогенных» язв желудка и 12перстной кишки
- печеночная кома
- напряженный асцит
- спонтанный бактериальный перитонит
- рак печени
Патогенез портальной гипертензии при циррозе печени:
[Ф1]Капилляры непрерывного типа: характеризуются непрерывной базальной мембраной и непрерывным эндотелием (межклеточные соединения здесь очень плотные).
Капилляры фенестрированного типа – имеют непрерывную базальную мембрану, но в самих эндотелиоцитах есть поры – фенестры
Синусоидные капилляры – имеют прерывистую базальную мембрану (межклеточные щели здесь очень толстые) и фенестры в эндотелиоцитах.
[Ф2]Измененные синусоидальные эндотелиальные клетки имеют повышенную чувствительность к эндогенным вазоконстрикторам, в частности эндотелину, норадреналину, ангиотензину II, вазопрессину, лейкотриенам, тромбоксану А2, повышается, а производство ими оксида азота (NO) - наиболее изученного вазодилататора, участвующего в регуляции тонуса печеночных сосудов, наоборот, снижается.
[Ф3]Лейконихия – патологическое изменение ногтевой пластинки, симптом которого – белые пятна.
Тотальная лейконихия – поражение всей ногтевой пластинки).
Дата добавления: 2021-06-02; просмотров: 84; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!