Реакция алкилирования аминов по Гофману
Лекция 5. Синтез аминов
Синтез аминов путем восстановления органических соединений азота более высокой степени окисления
Методы получения аминов, основанные на восстановлении органических соединений азота в более высоких степенях окисления наиболее разнообразны, хотя и не исчерпывают всех возможных способов синтеза аминов. С образованием аминов успешно восстанавливаются: нитросоединения, нитрозосоединения, оксимы, амиды и нитрилы.
А. Восстановление нитросоединений
Восстановление нитросодинений возможно осуществить в самых различных условиях, причем их вариация в широких пределах зачастую изменяет продукты реакции. В настоящем разделе рассматриваются только те методы, которые приводят к образованию аминов.
Восстановление нитросоединений до аминов осуществляют растворением цинка, олова или железа в соляной кислоте, также широкое применение в качестве восстановителя нашел дихлорид олова в среде соляной кислоты. Восстановление нитрогруппы растворяющимися металлами используется в первую очередь для получения ароматических аминов (схема 5.1). Алифатические нитросоединения эффективно восстанавливаются смесью железа и сульфата железа (II) в водной серной кислоте (схема 5.1) [1].
Схема 5.1
Алифатические нитросоединения менее доступны, чем соответствующие амины, поэтому их восстановление используется редко, однако в ароматическом ряду последовательность реакций нитрования и восстановления нитросоединений является самым распространенным методом введения аминогруппы.
|
|
|
Нитросоединения алифатического ряда полезны в синтезе аминов благодаря их способности вступать в конденсацию Анри [1,2,3]. Продукты конденсации Анри – непредельные нитросоединения – восстанавливаются до соответствующих аминов, как показано на схеме 5.2.
Схема 5.2
Б. Восстановление оксимов
Оксимы восстанавливаются алюмогидридом лития или цианоборгидридом натрия до соответствующих аминов. Восстановление оксимов используется для синтеза первичных аминов из карбонильных соединений, которые с количественным выходом могут быть превращены в оксимы взаимодействием с гидроксиламином (схема 5.3).
Схема 5.3
В. Восстановление амидов
Амиды карбоновых кислот восстанавливаются до аминов в жестких условиях, действием алюмогидрида лития или диборана в ТГФ при несколько повышенной температуре, как показано на схеме 5.4.
Схема 5.4
Несмотря на жесткие условия, необходимые для восстановления амидов, метод имеет некоторое синтетическое значениев ввиду широкой доступности амидов.
Г. Восстановление иминов и азометинов. Реакция восстановительного аминирования
|
|
|
Восстановительное аминирование карбонильных соединений открывает удобный путь к синтезу первичных, вторичных и третичных аминов. Реакция происходит при взаимодействии карбонильных соединений с аммиаком, первичными или вторичными аминами в присутствии восстановительной системы. В качестве восстановителя может быть использован водород в присутствии никеля или платины либо комплексные гидриды, такие как цианоборгидрид натрия или триацетатборгидрид натрия [4]. Первичные амины получают исходя из карбонильных соединений и аммиака, как показано на схеме 5.5.
Схема 5.5
Вторичные амины получают из первичных аминов и карбонильных соединений как показано на схеме 5.6.
Схема 5.6
Имины способны также присоединять эквиваленты карбанионов с образованием вторичных аминов. В качестве эквивалентов карбанионов используются литийорганические и магнийорганические соединения (схема 5.7).
Схема 5.7
Другое направление применения иминов в синтезе вторичных аминов связано с их способностью выступать в еновой реакции Альдера в качестве енофилов. Еновая реакция происходит при нагревании иминов (енофил) с олефинами, имеющими атом водорода в аллильном положении (еновая компонента), как показано на схеме 5.8.
|
|
|
Схема 5.8
Третичные амины получают по реакции восстановительного аминирования из вторичных аминов и карбонильных соединений, как показано на схеме 5.9.
Схема 5.9
Одним из вариантов проведения реакции восстановительного аминирования является реакция Лейкарта [5], заключающаяся во взаимодействии карбонильных соединений с формиатом аммония, который сочетает в себе функции как аминирующего агента, так и восстановителя (схема 5.10).
Схема 5.10
Другой модификацией восстановительного аминирования является реакция Эшвайлера – Кларка, которая применяется для введения метильной группы в амины. Реакция Эшвайлера – Кларка состоит в воздействии на первичные и вторичные амины избытка смеси формальдегида и муравьиной кислоты [5]. Формальдегид выполняет функцию алкилирующего агента, а муравьиная кислота– функцию восстановителя (схема 5.11).
Схема 5.11
Д. Восстановление нитрилов
Восстановление нитрилов открывает удобный подход к синтезу первичных аминов. С учетом доступности нитрилов метод имеет существенное синтетическое значение (схема 5.12).
|
|
|
Схема 5.12
Е. Восстановление азидов
Восстановление азидов также является эффективным методом синтеза первичных аминов. Азиды восстанавливаются до аминов под действием алюмогидрида лития, а также легко могут быть синтезированы из соответствующих галогенопроизводных.
где R – первичная или вторичная алкильные группы.
Схема 5.13
Методы восстановления различных функциональных групп до аминогруппы сводят проблему синтеза аминов к получению соответствующих функциональных производных, методы синтеза которых в настоящий момент хорошо отработанны.
Реакция алкилирования аминов по Гофману
Реакция алкилирования аминов по Гофману представляет собой типичную реакцию нуклеофильного замещения. Рассмотрим в качестве примера реакцию алкилирования аммиака н-бромоктаном (схема 5.14).
Схема 5.14
Так как продукты алкилирования по Гофману более нуклеофильны, чем их предшественники с меньшим числом алкильных групп, то реакцию трудно остановить на стадии образования первичного или вторичного амина, что приводит к образованию смеси всех возможных продуктов алкилирования, вплоть до четвертичных аммонийных солей. Использование избытка амина позволяет повысить выход продукта моноалкилирования, но кардинальным образом не изменяет ситуацию.
Также наряду с продуктами нуклеофильного замещения в реакции Гофмана образуются продукты отщепления – алкены. Третичные галогенопроизводные при реакции с аммиаком дают преимущественно продукты элиминирования, а не замещения. Все указанные ограничения делают реакцию Гофмана малопригодным синтетическим методом, кроме случаев получения четвертичных аммонийных солей (реакция Меншуткина), получением которых ограничивается синтетическое использование алкилирования аминов.
Метод Габриэля
Алкилирование аммиака по Гофману –малоэффективный метод синтеза аминов. Важной модификацией метода Гофмана является синтез аминов по Габриэлю [6]. Метод Габриэля применяется для синтеза первичных аминов, содержащих первичный алкильный радикал, а также a-аминокислот. Общая схема метода Габриэля приведена ниже:
Схема 5.15
Препаративно удобной модификацией синтеза Габриэля является синтез Инг – Манске [7], отличающийся использованием гидразина для снятия фталоильной защиты. Применение гидразина на последней стадии позволяет проводить синтез в более мягких условиях с большим выходом продукта реакции (схема 5.16).
Схема 5.16
Синтез первичных аминов по Габриэлю, несмотря на свой почтенный возраст (метод предложен в 1887 г.), до настоящего времени не потерял своего значения. На схеме 5.17 приведен синтез глутаминовой кислоты по Габриэлю.
Схема 5.17
Реакция Бушвальда – Хартвига
Синтез алкилариламинов по схеме непосредственного взаимодействия арилгалогенидов с аминами возможен лишь в жестких условиях в отсутствии электронодонорных групп в орто- и пара- положении по отношению к уходящей группе. Катализ комплексами палладия позволил смягчить условия взаимодействия неактивированных к нуклеофильному замещению арилгалогенидов с аминами. Катализируемое комплексами палладия замещение галогена в присутствии аминов известно как реакция Бушвальда – Хартвига [8,9,10]. Реакция Бушвальда – Хартвига проводится в толуоле, в присутствии трет-бутилата натрия (схема 5.18).
Схема 5.18
Механизм реакции Бушвальда – Хартвига представлен на схеме 5.19:
Схема 5.19
Активность уходящих групп в реакции Бушвальда – Хартвига возрастает в ряду Br < I < OTf с ростом тенденции субстрата к окислительному присоединению, что позволяет селективно проводить реакцию в присутствии нескольких потенциальных уходящих групп только по одной из них (схема 5.20).
Схема 5.20
Реакция Бушвальда – Хартвига не чувствительна к подавляющему большинству функциональных групп, что наряду с высокой эффективностью и простотой методик сделало ее важным методом синтеза ариламинов.
Реакция Риттера
Реакция Риттера представляет удобный метод получения аминов, содержащих аминогруппу у третичного атома углерода. Реакция Риттера состоит во взаимодействии эквивалента третичного карбкатиона с ацетонитрилом в присутствии воды. В роли эквивалентов третичных карбкатионов могут выступать третичные спирты и алкены, в условиях кислотного катализа, как показано на схеме 5.21 [11].
Схема 5.21
Предполагаемый механизм реакции Риттера включает стадии образования карбкатиона из алкена или спирта в условиях кислотного катализа с последующей нуклеофильной атакой sр-гибридным азотом нитрильной группы. Далее амид, образующийся в реакции Риттера, подвергается кислотному гидролизу с образованием амина (схема 5.22).
Схема 5.22
Дата добавления: 2021-05-18; просмотров: 438; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!