Механизм действия токсических веществ, токсикодинамика, примеры механизмов действия токсических веществ разных групп
Токсикодинамика - изучение действия веществ на организм, вызываемых ими эффектов
Взаимодействие токсиканта или продуктов его превращения в организме со структурными элементами биосистем, лежащее в основе развивающегося токсического процесса, называется механизмом токсического действия
В основе механизма действия могут лежать физико-химические и химические реакции взаимодействия токсина с биологическим субстратом.
Токсический процесс, инициируемый физико-химическими эффектами, как правило, обусловлен растворением токсиканта в определенных компартментах клетки, ткани, организма. При этом существенно изменяются их физико-химические свойства. Так, неполярные молекулы ряда ксенобиотиков: предельных углеводородов, спиртов, эфиров, галогенированных углеводородов, низкомолекулярных циклических углеводородов - накапливаются в липидных бислоях возбудимых биологических мембран. При этом изменяются удельный объем, вязкость, проницаемость мембран для ионов и тем самым модифицируются их физиологические свойства. Кислоты, щелочи, растворяясь в водной фазе клетки, ткани, изменяют pH среды. При интенсивном воздействии это может привести к денатурации макромолекул, их разрушению.
Особенность данного типа эффектов - отсутствие специфичности в действии токсиканта. Токсичность определяется физико-химическими свойствами вещества
Чаще в основе токсичности лежат химические реакции токсиканта с определенными субстратами - компонентами живой системы. В токсикологии любой структурный элемент живой (биологической) системы, с которым вступает в химическое взаимодействие токсикант (лекарство) обозначают термином “рецептор”. Рецепторы могут быть “немыми” и активными. “Немой” рецептор - это структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с веществом не приводит к формированию ответной реакции (например, связывание мышьяка белками, входящими в состав волос, ногтей, или растворение ДДТ в липидах вакуолей жировых клеток сальника и подкожной клетчатки). Активный рецептор - структурный компонент биологической системы, взаимодействие которого с токсином инициирует токсический процесс (например активный центр цитохромоксидазы, взаимодействие с которым синильной кислоты приводит к острому отравлению).
|
|
|
Взаимодействие токсиканта со структурами-мишенями подчиняется тем же закономерностям, что и любая химическая реакция, протекающая ex vivo и следовательно во многом зависящая от свойств вещества. Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом, проникшим во внутренние среды организма, и биологической молекулой - мишенью, действует, как правило, локально, образующаяся связь способна к диссоциации. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень часто восстанавливает исходные свойства. В подобных случаях достаточно элиминировать не связавшуюся часть токсиканта из организма для того, чтобы сдвинуть химическое равновесие в сторону разрушения комплекса “токсикант-мишень” и тем самым устранить действие яда. Например, обратимо взаимодействуют со структурами-мишенями летучие неполярные растворители (гексан, толуол), ингаляция которых сопровождается нарушением сознания, развитием наркотического эффекта.
|
|
|
Некоторые токсиканты образуют с молекулами мишенями прочные комплексы, разрушить которые возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочную связь. В частности, для восстановления активности ацетилхолинэстеразы, ингибированной фосфорорганическими соединениями,применяют вещества из группы оксимов, вступающие во взаимодействие с токсикантами и вызывающие тем самым дефосфорилирование активного центра энзима.
Иногда в процессе метаболизма ксенобиотика в клетках образуются весьма активные в химическом отношении промежуточные продукты. При действии на биомолекулы они образуют с ними чрезвычайно прочные связи, разрушить которые практически невозможно; биомишень повреждается необратимо. Таким образом, например, иприт взаимодействует с пуриновыми основаниями нуклеиновых кислот.
|
|
|
1.Взаимодействие токсикантов с белками
Особое значение имеет ингибиторное действие токсикантов на энзимы. Возможны:
-денатурация (изменение конформации) белковой части фермента. Пример - крепкие щелочи, кислоты, окислители, ионы тяжелых металлов. Наиболее часто токсиканты взаимодействуют с COOH-, NH-, OH-, SH- группами белков. Многочисленные токсиканты, взаимодействующие с SH- группами, называются тиоловыми ядами (мышьяк, ртуть, люизит)
-блокада активных центров ферментов. Примеры - ингибиторы холинэстеразы (ФОС, карбаматы), ингибиторы аконитазы (метаболиты фтор, хлоруксусной кислоты)
Многие токсиканты, взаимодействуя с простетической группой энзимов,блокируют их активность. Таким образом, например, сульфиды и цианиды ингибируют цитохромоксидазу, ряд других энзимов, простетической группой которых являются железосодержащие порфириновые структуры
Примерами токсикантов, взаимодействующих с субстратами с образованием продуктов, ингибирующих активность энзимов, являются гидразин (взаимодействие с пиридоксалем, образование пиридоксальгидразонов, ингибиторов пиридоксалькиназы), мышьяковистая кислота (взаимодействует с фосфоглицероальдегидом - продукт ингибирует гликолиз)
|
|
|
Известно, что целый ряд ферментов работает лишь в присутствии активаторов.К числу последних часто относятся ионы металлов: Mg,Mn, Co,Zn,Cu,Ca. Удаление указанных ионов из среды сопровождается существенным снижением активности ферментов. Представителями веществ, реализующих токсическое действие по этому механизму, являются хелатирующие агенты. Наиболее токсичные представители - производные гидроксиизохинолина и дитиокарбаматы
2.Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами
К числу веществ, вступающих в химическое взаимодействие с нуклеиновыми кислотами, относятся нитриты, сернистый, азотистый, кислородный иприты, этиленоксид,этиленимин, гидразин и его производные, гидроксиламин, нитрозамины, ареноксиды, полициклические углеводороды, метаболиты афлатоксинов, соединения мышьяка и золота. Эти токсиканты образуют ковалентные связи с аминогруппами пуриновых и пиримидиновых оснований и с углеводно-фосфатной основой молекулы нуклеиновых кислот. При этом происходит нарушение их свойств.
Многие ксенобиотики образуют нековалентные связи с ДНК. При этом меняется конформация макромолекул. Так, известно высокое сродство к нуклеиновым кислотам производных акридина, которые, встраиваясь в молекулу ДНК между соседними парами оснований, изменяют ее структуру. Таков же, вероятно, механизм действия этидиумбромида, профлавина. Антрациклин, хлорахин и некоторые другие антибиотики также изменяют конформацию нукленовых кислот, не образуя с ними ковалентных связей
3.Взаимодействие токсикантов с мембранными липидами
Вещества, разрушающие, изменяющие структуру липидов, нарушающие взаимодействие между молекулами липидов, повреждают биологические мембраны и поэтому называются мембранотоксикантами. К числу таких относятся многие спирты, предельные и галогенированные углеводороды, бензол, толуол, детергенты (поверхностно-активные вещества, мыла), окислители,щелочи и другие денатурирующие агенты, а также яды, обладающие фосфолипазной активностью. В результате нарушения структурной целостности мембран развивается деформация, лизис клеток и их гибель. Действуя в малых дозах на возбудимые мембраны нервных клеток ЦНС, органические растворители, спирты вызывают седативно-гипнотический эффект.
4.Взаимодействие с реактивными структурами возбудимых мембран
Реактивные структуры возбудимых мембран - это ионные каналы и селективные рецепторы для эндогенных биологически активных веществ (нейромедиаторов, гормонов). Они представляют собой определенным образом организованный комплекс белковых молекул, встроенных в структуру биологической мембраны
Рецепторы, формирующие ионные каналы. К числу известных каналообразующих рецепторов относятся никотинчувствительный рецептор ацетилхолина (Н-холинорецептор), ГАМК-эргический, глицинэргический рецепторы. Курарин, никотин, анабазин действуют на холинорецепторы, бициклофосфаты, норборнан, пикротоксинин действуют на ГАМК-рецепторы, стрихнин действует на рецепторы к глицину. Ионные каналы имеют рецепторную область связывания высокотоксичных ядов животного происхождения, таких как тетродотоксин, сакситоксин, батрахотоксин
2.Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи сигналов в организме на молекулярном уровне представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-белками (регуляторными протеинами). К числу рецепторов такого типа относятся мускаринчувствительные холинергические рецепторы (М-холинорецепторы) и альфа и бета-адренорецепторы
Токсиканты могут нарушать передачу сигнала на любом из этапов его проведения, действуя на рецептор, аденилатциклазу. Например, холерный и коклюшный токсины вызывают АДФ-рибозилирование G-белка после его связывания с молекулой ГТФ. В итоге развивается стойкая активация аденилатциклазы и перевозбуждение соответствующих клеток слизистых оболочек.
Дата добавления: 2021-02-10; просмотров: 81; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!