Механизм действия биолигандов
Зачетный билет № 6
1. Белок-лигандное взаимодействие.
Белок-лигандные взаимодействия могут быть классифицированы как постоянные, или стабильные, например, цитохромоксидаза, образующая белковые агрегаты из 13 белков у млекопитающих, или АТФ-синтаза (восемь различных белков у млекопитающих), так и временные, или обратимые, что свойственно большинству белков, участвующих в биохимических каскадах.
Основным свойством белка, обеспечивающим его функцию, является избирательное взаимодействие с определенным веществом – лигандом. Лигандами могут быть вещества разной природы, как низкомолекулярные, так и макромолекулы, в том числе белки. На белковых молекулах есть участки, центры связывания или активные центры, к которым присоединяется лиганд. Связи между белком и лигандом могут быть нековалентными и ковалентными. Высокая специфичность взаимодействия белка и лиганда обеспечивается комплементарностью структуры активного центра пространственной структуре лиганда.
1. Активный центр белка и его взаимодействие с лигандом. В процессе формирования третичной структуры на поверхности функционально активного белка, обычно в углублении, образуется участок, сформированный радикалами аминокислот, далеко стоящими друг от друга в первичной структуре. Этот участок, имеющий уникальное строение для данного белка и способный специфично взаимодействовать с определенной молекулой или группой похожих молекул, называется центром связывания белка с лигандом или активным центром. Лигандами называются молекулы, взаимодействующие с белками.
|
|
|
Высокая специфичность взаимодействия белка с лигандом обеспечивается комплементарностью структуры активного центра структуре лиганда.
Комплементарность - это пространственное и химическое соответствие взаимодействующих поверхностей. Активный центр должен не только пространственно соответствовать входящему в него лиганду, но и между функциональными группами радикалов, входящих в активный центр, и лигандом должны образоваться связи (ионные, водородные, а также гидрофобные взаимодействия), которые удерживают лиганд в активном центре (рис. 1.13).
Рис. 1.13. Комплементарное взаимодействие белка с лигандом
Некоторые лиганды, присоединяясь к активному центру белка, выполняют вспомогательную роль в функционировании белков. Такие лиганды называются кофакторами, а белки, имеющие в своем составе небелковую часть, - сложными белками (в отличие от простых белков, состоящих только из белковой части). Небелковая часть, прочно соединенная с белком, носит название простетической группы. Например, в составе миоглобина, гемоглобина и цитохромов содержится прочно прикрепленная к активному центру простетическая группа - гем, содержащий ион железа. Сложные белки, содержащие гем, называются гемопротеинами.
|
|
|
При присоединении к белкам специфических лигандов проявляется функция этих белков. Так, альбумин - важнейший белок плазмы крови - проявляет свою транспортную функцию, присоединяя к активному центру гидрофобные лиганды, такие как жирные кислоты, билирубин, некоторые лекарства и др. (рис. 1.14)
Лигандами, взаимодействующими с трехмерной структурой пептидной цепи, могут быть не только низкомолекулярные органические и неорганические молекулы, но и макромолекулы:
ДНК (рассмотренные выше примеры с ДНК-связывающими белками);
Полисахариды;
Рис. 1.14. Взаимосвязь генотипа и фенотипа
Уникальная первичная структура белков человека, закодированная в молекуле ДНК, в клетках реализуется в виде уникальной конформации, структуры активного центра и функций белков
В этих случаях белок узнает определенный участок лиганда, соразмерный и комплементарный центру связывания. Так на поверхности гепатоцитов имеются белки-рецепторы к гормону инсулину, имеющему также белковое строение. Взаимодействие инсулина с рецептором вызывает изменение его конформации и активации сигнальных систем, приводящих к запасанию в гепатоцитах питательных веществ после еды.
|
|
|
Таким образом, в основе функционирования белков лежит специфическое взаимодействие активного центра белка с лигандом.
Лиганды - это вещества, способные специфически связываться с активным центром молекул определённой структуры.
Биолигандами я предлагаю называть те лиганды, которые осуществляют биорегуляцию в живых организмах за счёт своего связывания с рецепторными молекулами-мишенями.
Лиганды в биорегуляции (биолиганды) - это фактически сигнальные управляющие вещества, способные передавать управляющие команды за счёт своего связывания с активным центром молекулярных рецепторов, обладающих специфичностью к ним.
Таким образом, можно сказать, что именно биолиганды осуществляют хеморегуляцию , т.е. химическое управление клетками, организмом, его частями или совокупностью организмов.
Механизм действия биолигандов
По влиянию лигандов на конформацию белков белок-лигандные взаимодействия можно разделить на несколько классов.
|
|
|
Взаимодействия класса I:
Лиганд, связываясь с белком, не вызывает существенных изменений конформации, но стабилизирует структуру белка.
Пример - связывание ионов Са2* с лизоцимом. В присутствии лиганда (ионов Са2") для денатурации лизоцима требуются большие концентрации соответствующего агента (мочевины или гуанидингидрохлорида).
Видимо, в данном случае с помощью Са2< образуются дополнительные связи между радикалами.
Взаимодействия класса II:
Лиганд значительно меняет третичную структуру белка, и только в таком состоянии белок становится достаточно активным.
Пример - связывание ионов Са2* с кальмодулином - внутриклеточным рецептором этих ионов. Связав два иона Са2*, кальмодулин приобретает способность влиять на активность многих белков клетки.
Взаимодействия класса III:
В отсутствие лиганда белок находится в т. н. состоянии расплавленной глобулы: имеет достаточно компактную глобулярную форму, но без какой-либо определенной третичной структуры - последняя формируется лишь при связывании лиганда.
Пример такого белка - лактальбумин (компонент ферментного комплекса синтеза лактозы). Это небольшой белок, содержащий 4 дисульфидные связи и прочно связывающий 1 ион Са* . Видимо, данный ион является ключевым структурообразующим элементом. При его удалении третичная структура белка разрушается. Но глобулярная форма и размер глобулы сохраняются благодаря стабилизирующему влиянию дисульфидных связей.
Взаимодействия класса IV:
Без лиганда у белка не до конца сформирована вторичная структура и полностью отсутствует третичная структура. При этом пептидная цепь частично развернута.
Пример белка остеокальцин, содержащийся в матриксе костей. Он содержит всего около 50 аминокислотных остатков и способен связывать 5 ионов Са". Связывание сопровождается существенным уменьшением объема глобулы, формированием третичной структуры и объединением глобул в димеры. Т. е. в данном случае лиганд необходим для появления у белка и четвертичной структуры.
Взаимодействия класса V:
В отсутствие лиганда белковая цепь практически полиостью развернута, т. е. представляет собой случайный клубок. Взаимодействие же с лигандом приводит к полному формированию пространственной структуры белка.
Пример - цитохром с, один из белков цепи переноса электронов в митохондриях. Его лиганд гем (сходный с гемом гемоглобина). Удаление тема приводит к почти полному разворачиванию белковой молекулы.
Взаимодействия класса VI:
Связывание лиганда вызывает масштабные подвижки доменов или субъединиц белка.
Пример - взаимодействие гемоглобина (НЬ) с кислородом. В ходе этого процесса происходят многочисленные и сложные конформационные превращения. В том числе соседние субъединицы поворачиваются друг относительно друга на 10 15".
В результате при связывании молекулы 02 с гемом одной субъединицы повышается сродство к кислороду соседних субъединиц. Это обозначается как кооперативный эффект и имеет большое физиологическое значение.
Завершая данный пункт, сделаем два замечания:
а) во-первых, как видно, лиганды действительно могут очень существенно влиять на конформацию белка;
б) во-вторых, для белка, имеющего несколько лигандов (особенно если последние связываются с разными частями молекулы), характер подобного влияния для разных лигандов может быть совершенно разным.
Например, по-разному воздействуют на структуру гемоглобина такие его лиганды, как гем и кислород.
Поэтому, в отличие от авторов изложенной здесь систематизации (В. Н. Уверского и Н. В. Нарижневой), мы говорили не о классах белков, а о классах белок-лигандных взаимодействий.
Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 592; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!