Двухчастевая модель описания фармакокинетики после введения различных форм антрациклиновых антибиотиков.
В клинических исследованиях любых лекарственных препаратов изучение фармакокинетики играет чрезвычайно важную роль [Холодов 1985].
На типичных кривых изменения концентрации препарата в крови или плазме от времени после однократного внутривенного введения обычно наблюдается двухфазное падение концентрации препарата: сначала быстрое снижение концентрации (а-фаза), а затем – медленное (в-фаза). В а-фазе препарат исчезает из крови в основном за счет проникновения в органы и ткани, а после того, как установится равновесие, снижение концентрации происходит за счет элиминации препарата из организма (в-фаза). Процесс элиминации складывается из выведения (экскреции) неизменного препарата различными путями и превращения (метаболизма, биотранформации) препарата в другие вещества.
Для описания динамики концентрации препарата в крови или плазме используют математические модели фармакокинетики, из которых достаточно корректной является двухчастевая (двухкамерная) модель.
В этой модели жидкости организма представлены как две «части» (пространственные камеры). Условно считается, что к первой (центральной) части относится, кроме крови, жидкость тех органов и тканей, в которые препарат проникает очень быстро, а ко второй части – все остальные ткани. Используя эту модель при внутривенном введении, концентрация препарата в крови описывается уравнением:
|
|
|
C = A exp (-at) + В exp (-вt),
где А, В, а, в – параметры, связанные с фармакокинетическими константами выражениями
А = Со (а – k 21) / (а – в)
В = Со (k 21 – в) / (а – в)
а + в = k 21 + k 12 + k эл
а в = k 21 k эл
Т1 ≈ 1 / а
Т2 ≈ 1 / в
В этих формулах Со – величина кажущейся исходной концентрации, k 12 и k 21 - константы скорости проникновения препарата из первой части во вторую (k 12 ) и обратно (k 21 ), k эл – константа скорости элиминации препарата, Т1 – время полувыведения препарата в а-фазе (быстрой), Т2 - время полувыведения препарата в в-фазе (медленной). Первое слагаемое в уравнении описывает в основном а-фазу, а второе слагаемое – в-фазу. В случае, когда величина а значительно больше, чем в, эти фазы четко разделяются на фармакокинетической кривой [Холодов 1985]. Также одним из самых важных фармакокинетических параметров является площадь под фармакокинетической кривой (ППК), получающаяся интегрированием по времени кривой зависимости концентрации исследуемого препарата от времени. ППК имеет смысл экспозиции дозы введенного вещества и отражает средний уровень концентрации препарата за весь курс [Холодов 1985].
Существует достаточно много работ, в которых описывается фармакокинетика антрациклиновых антибиотиков: довольно точно кинетику падения концентрации стандартной формы даунорубицина и доксорубицина в крови описывает двухчастевая [Thomson 1999, Ataullakhanov 1997, Куликова 1998] или трехчастевая [Robert 1982, 1993] модель. Следует отметить, что во всех фармакокинетических исследованиях антрациклиновых антибиотиков отмечается трудность изучения быстрой первой стадии распределения препарата, а также большие индивидуальные разбросы фармакокинетических параматров (обусловленные такими факторами как пол, возраст, количество предыдущих курсов химиотерапии и др.) [Гаузе 1987, Lonnerholm 1999, Robert 1982, 1993]. Также в некоторых работах отмечается, что из-за индивидуальных разбросов не наблюдалось дозовой зависимости фармакокинетических параметров (времена полувыведения, клиренс, площадь под фармакокинетической кривой) при введении доксорубицина [Robert 1983, Piazza 1980].
|
|
|
Также двухчастевой моделью можно описать изменение концентрации доксорубицина после введения трем пациентам эритроцитарной формы доксорубицина [Ataullakhanov FI 1997, Куликова 1998 ]. Как видно, изменение концентрации стандартных форм антрациклиновых антибиотиков в крови больных описано достаточно хорошо. В то же время изучение фармакокинетики рубомицина и доксорубицина после введения больным эритроцитов-переносчиков этих антрациклиновых антибиотиков представляется крайне важной задачей. Кроме осуществления контроля уровня препарата в крови при введении новой лекарственной формы эритроцитов-переносчиков, будет возможно ответить на вопрос о возможности повышении дозы антрациклиновых антибиотиков, вводимой больным при помощи эритроцитов-переносчиков.
|
|
|
Сведения о эремомицине
Эремомицин – новый антибиотик из группы циклических гликопептидов (рис. 2), активный в отношении грамположительных микроорганизмов: стафилококков, энтерококов, стрептококков, коринебактерий, клостридий и других. Его активность распостраняется также на штаммы, обладающие множественной лекарственной устойчивостью, в том числе к бета-лактамным антибиотикам, широко известные как метициллин-устойчивые золотистые стафилококки и коагулаз-негативные эпидермальные стафилококки. По химическому строению является новым представителем группы циклических гликопептидов, к которой относятся используемые в медицинской практике ванкомицин, тейкопланин и ристомицин. Эремомицин в несколько раз более активен и менее токсичен, чем ванкомицин и ристомицин. В отличие от ванкомицина и ристомицина, эремомицин не обладает местно-раздражающими свойствами и может вводиться не только внутривенно, но и внутримышечно. Эремомицин может быть использован для лечения тяжелых септических заболеваний, вызванных грамположительными микроорганизмами, устойчивыми к другим антибиотикам, а также при аллергии к пенициллинам. Важное значение может иметь его эффективность в отношении заболеваний, вызванных анаэробами (клостридиями), в часности при антибиотико-ассоциированном псевдомембранозном колите. Он также может оказаться очень важным для профилактики и лечения тяжелых инфекций у больных с ослабленной иммунореактивностью: у онкологических больных (в особенности при лейкозах) и почечных больных, находящихся на длительном амбулаторном диализе; при инфекциях новорожденных, при инфекциях, обусловленных вживлением медицинских устройств (катетеры, сосудистые протезы, ортопедические устройства и т.п.), при хирургических инфекциях.
|
|
|
Препарат легко растворим в воде (1:8), растворах глюкозы и новокаина, практически не растворим в 95% этаноле, хлороформе, эфире. Ультрафиолетовый спектр 0,025% раствора эремомицина в воде в области от 250 до 320 нм имеет максимум поглощения при длине волны 280±1 нм.
Фармакологические свойства. При внутривенном, подкожном или внутримышечном введении эремомицина сульфата кроликам и собакам в терапевтических дозах антибиотик обнаруживается в сыворотке крови в течение 6-8 часов в концентрациях, обеспечивающих подавление 90% чувствительных к нему штаммов микроорганизмов. Максимальная концентрация эремомицина в сыворотке крови кроликов и собак достигается через два часа после подкожного или внутримышечного введения, и с этого времени концентрация антибиотика в сыворотке крови животных после внутривенного и анутримышечного введения весьма близки. Антибиотик обнаруживается в больших количествах в почках, селезенке, легких, где его концентрация превышает концентрацию в крови. Меньше его содержится в мышце сердца и печени. Через неповрежденный гематоэнцефалический барьер проникает в небольших количествах.
После однократного введения в желудок кроликов эремомицина в дозе 100 мг/кг антибиотик всасывается слабо. Максимальные концентрации в крови, обнаруживаемые через 5 часов после введения, составляют в среднем 1,4 мкг/мл, что, хотя и выше МПК для большинства чувствительных к эремомицину организмов, примерно в 17 раз ниже, чем после внутривенного или подкожного введения тех же доз эремомицина в эти же сроки. Абсолютная биодоступность составила в среднем 7%.
В высоких дозах, особенно при нарушениях функции почек, эремомицина сульфат может накапливаться в организме и оказывать нефротоксическое действие.
Способ применения и дозы. Эремомицина сульфат рекомендуется вводить внутривенно или внутримышечно. Для внутривенного микроструйного введения 0,5 г препарата растворяют в 5-10 мл воды для инъекций или 5% раствора глюкозы. Дальнейшее разведение производят в 100 - 150 мл 5% раствора глюкозы до концентраций 0,9 - 1,3 мг/мл и вводят в течение 60 минут. Для внутримышечного введения 0,5 г эремомицина сульфата растворяют в 5-10 мл воды для инъекций или 0,5% раствора новокаина. Препарат вводят в дозе 0,5 г 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов.
Предпосылки для инкапсулирования эремомицина в эритроциты. Как и для многих других антибиотиков, увеличение времени циркуляции эремомицина в крови может значительно увеличить его эффективность. Уменьшением пиковых концентраций эремомицина возможно снижение его токсичности при введении высоких доз этого антибиотика.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 127; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!