Комбинации антигипертензивных препаратов
Несмотря на обычную практику назначения монотерапии в начале лечения, применение комбинированной терапии на исходном этапе у широкой популяции пациентов с АГ может способствовать достижению ключевых целей лечения, таких как быстрое снижение АД и частоты развития неблагоприятных исходов в долгосрочной перспективе. Результаты нескольких крупных клинических исследований показали, что для достижения целевого уровня АД, указанного в клинических рекомендациях, у пациентов с АГ и одним или несколькими другими факторами риска развития осложнений ССЗ обычно требуется лечение комбинацией антигипертензивных препаратов. Применение комбинированной терапии необходимо примерно у 75% пациентов с АГ (24).
♦ Обоснование применения терапии двумя препаратами
♦ Воздействие на различные механизмы развития АГ
Выбор лекарственного препарата при АГ должен основываться на его эффективности как при снижении АД, так и в отношении снижения риска развития инсульта, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Хотя выбор исходной лекарственной терапии может повлиять на клинические исходы в долгосрочной перспективе, снижение АД как таковое остается основным определяющим факторов уменьшения риска развития осложнений ССЗ (25). Повышению артериального давления способствует множество факторов, поэтому воздействие на различные механизмы развития артериальной гипертензии приводит к его более выраженному снижению и повышению успешности терапии. Кроме того, было показано, что применение большинства антигипертензивных препаратов в половинной дозе существенно уменьшает частоту развития побочных эффектов, сокращая при этом эффект снижения артериального давления лишь примерно на 20% (26). Это подтверждает эффективность использования комбинированных антигипертензивных препаратов в качестве терапии первого ряда (27). Комбинации, содержащие более низкие дозы каждого антигипертензивного средства, теоретически должны снижать АД так же эффективно, как монотерапия, либо более выражено, а также предотвращать контррегуляторные ответы. Данный эффект объясняется совместным действием двух или более лекарственных средств на различные механизмы развития АГ. Контррегуляторные ответы — это механизмы, отрицательно воздействующие на эффективность антигипертензивной терапии.
|
|
|
Например, антигипертензивный эффект дигидропиридина может быть ослаблен компенсаторной активацией РАС (28). Одновременная блокада РАС, таким образом, усиливает эффект БКК. Комбинированная антигипертензивная терапия также может обеспечить дополнительное снижение АД. Хотя степень снижения АД при использовании антигипертензивных препаратов разных классов изменяется незначительно (всего на несколько мм рт. ст.), при их совместном применении полученный эффект может существенно различаться (29). Сочетание препаратов комплементарных классов примерно в пять раз эффективнее в снижении АД, чем увеличение дозы одного препарата вдвое (27).
|
|
|
♦ Фармакокинетическая совместимость
Другим важным требованием к комбинированной терапии является плавное и непрерывное снижение АД в течение 24 часов, т. е. между приёмом двух доз препаратов. Для этого необходимо обеспечение фармакокинетической совместимости между двумя совместно принимаемыми препаратами (30).
♦ Снижение частоты развития побочных эффектов
Поскольку антигипертензивные препараты принимают длительно без выраженных клинических проявлений заболевания, их хорошая переносимость критически важна. Приверженность к антигипертензивному лечению может быть проблематичной, особенно у пациентов, получающих препараты и по другим показаниям.
На рисунке 3 схематически показана зависимость эффекта от дозы для лекарственного препарата в отношении как ожидаемых (терапевтических) эффектов, так и побочных эффектов. Последняя кривая смещена вправо; это означает, что побочные эффекты в диапазоне низких доз отсутствуют или минимальны. Идеальный препарат не будет иметь побочных эффектов при более высоких терапевтических дозах. Фактически побочные эффекты в большинстве случаев возникают при приёме обычных терапевтических доз. Поскольку все антигипертензивные средства вызывают дозозависимые побочные эффекты, монотерапия в высокой дозе неизбежно приводит к развитию нежелательных явлений. Когда требуется более эффективное антигипертензивное лечение, увеличение дозы препарата в рамках монотерапии может вызвать развитие выраженных побочных эффектов. Объединение антигипертензивных препаратов двух классов в одной таблетке при одновременной минимизации доз обоих компонентов позволит снизить выраженность побочных эффектов каждого из них, обеспечив тем самым степень соблюдения предписанного режима лечения на протяжении долгого времени, особенно если удается достичь дополнительного снижения АД.
|
|
|
Кроме того, профиль переносимости одного антигипертензивного средства может быть улучшен путем добавления другого. Это достигается, когда добавленный в схему лечения препарат устраняет нежелательные эффекты первого препарата. Например, частота и выраженность гипокалиемии, вызванной приемом диуретиков, снижается путем добавления ингибитора АПФ по причине ингибирования им альдостерона. Другим примером является добавление ингибитора АПФ к терапии у пациента с отеком, вызванным высокими дозами БКК дигидропиридина. Это позволяет не только уменьшить дозу БКК, не влияя на эффективность контроля АД, но также устранить одышку (24), предположительно посредством плейотропного сосудорасширяющего действия ингибиторов АПФ (31).
|
|
|
♦ Выбор классов препаратов, используемых в комбинированной терапии
Комбинации двух препаратов можно разделить на три категории: «предпочтительная», «приемлемая» и «менее эффективная» (32). Классификация основана, в частности, на эффективности в снижении АД и переносимости. В рамках монотерапии наиболее хорошо переносятся БРА и ингибиторы АПФ, в отличие от диуретиков. Предпочтительные комбинации включают лекарственные средства, продемонстрировавшие устойчивую эффективность в долгосрочных исследованиях: ингибиторы АПФ и БРА, БКК длительного действия и диуретики. Комбинации β-блокаторов менее ценны и исключены из «предпочтительной» категории, потому что они снижают частоту развития неблагоприятных исходов (в частности, инсульта) в меньшей степени, чем препараты сравнения (33). Другие комбинации, например, ингибитора АПФ и БКК, могут быть более ценными по причине независимого воздействия на механизмы развития АГ. Ингибиторы АПФ, по-видимому, являются лучшим антигипертензивным средством для снижения ГЛЖ, за которыми следуют БКК (34). Способность ингибиторов АПФ снижать выраженность ГЛЖ в дозах, которые не влияют на АД, показывает, что РАС играет важную роль в структуре и функции сердца (35). Это подтверждает, что, возможно, комбинация ингибитора АПФ и БКК предотвращает гипертрофию сердца и ремоделирование миокарда лучше, чем другие комбинации. В таблице I приведены данные о воздействии ингибиторов АПФ и БКК на несколько органов-мишеней: почки, стенки артерий и сердце (36).
Согласно результатам доклинических и клинических исследований, БКК длительного действия, особенно дигидропиридины, такие как амлодипин, являются препаратами выбора для использования в рамках комбинированной антигипертензивной терапии. Предпочтительной комбинацией является сочетание БКК и блокатора РАС (ингибитора АПФ либо БРА). Данные доклинических исследований демонстрируют, что ингибиторы АПФ и БРА по-разному влияют на сердечно-сосудистую систему: ингибиторы АПФ увеличивают концентрацию брадикинина в тканях и активируют цикл оксида азота, тогда как БРА не влияют на эти механизмы, но активируют рецептор AT2, с которым связывается ангиотензин II, что приводит не только к расширению сосудов, но также снижению ангиогенеза и возможному трофическому действию на сердечно-сосудистую систему.
Таблица I. Возможное синергетическое действие комбинации БКК дигидропиридина и ингибитора АПФ.
На основе публикации 34 .
В двух недавно проведенных метаанализах сравнивали действие обоих блокаторов РАС. Yang и соавт. (37) изучали влияние ингибиторов АПФ и БРА на чувствительность к инсулину у пациентов с АГ без сахарного диабета. Лечение ингибиторами АПФ по сравнению с БРА приводило к более выраженному улучшению чувствительности к инсулину у пациентов с АГ без сахарного диабета, хотя эти два препарата не имели существенных различий в отношении уровня глюкозы в плазме натощак, концентрации инсулина в плазме или АД. Таким образом, у пациентов с АГ без сахарного диабета, не имевшие без статистически значимых различий в контроле АД, ингибиторы АПФ более эффективно повышали чувствительность к инсулину, чем БРА. Brugts и соавт. (38) проанализировали данные проспективных рандомизированных контролируемых исследований заболеваемости и смертности. В группе ингибиторов РАС было 68 343 пациента, в контрольной группе (плацебо или без терапии ингибиторами РАС) — 84 543 пациента; средний период наблюдения составлял 4,3 года. Выполняли оценку эффективности ингибиторов РАС по показателю снижения общей смертности, смерти от осложнений ССЗ, а также развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с АГ путем расчета числа больных, которых необходимо лечить (ЧБНЛ). Ингибиторы АПФ были использованы в 7 исследованиях, а БРА ― в 11. Медиана ЧБНЛ для предотвращения одного смертельного исхода составила 113 в пользу ингибиторов РАС и была обусловлена применением ингибиторов АПФ, но не БРА. Результаты оценки смертности от осложнений ССЗ и инфаркта миокарда также, по-видимому, были обусловлены применением ингибиторов АПФ. Не наблюдалось статистически значимого различия между БРА и ингибиторами АПФ по показателю снижения частоты развития инсульта. Авторы пришли к выводу, что у пациентов с АГ ингибиторы АПФ (но не БРА) существенно снижают общую смертность, смертность от осложнений ССЗ и частоту развития инфаркта миокарда.
Заключение
Большинство пациентов с АГ нуждаются в приёме двух или более антигипертензивных препаратов для достижения целевого уровня АД. Европейские клинические рекомендации предлагают комбинировать антигипертензивные препараты разных классов, предпочтительно объединяя их в одной таблетке, поскольку простая схема терапии способствует хорошей приверженности к лечению (39), что является важной целью, поскольку способствует дополнительной защите сердца и снижению заболеваемости и смертности (40). В клинических рекомендациях предложено использование комбинации двух препаратов в качестве терапии первого ряда (одна из лучших комбинаций ― ингибитор АПФ и БКК). У пациентов с АГ в снижении показателей тяжёлых осложнений ССЗ и смертности наиболее эффективна комбинация ингибитора АПФ и БКК по сравнению с комбинациями β-блокатор / диуретик или ингибитор АПФ / тиазидный диуретик. Сочетание ингибитора АПФ и БКК также может снизить частоту и тяжесть дозозависимых побочных эффектов, обусловленных расширением сосудов вследствие применения БКК, особенно отёка ног.
Литература
1. Guyton AC. Blood pressure control--special role of the kidneys and body flu- ids. Science. 1991;252:1813-1816.
2. Johnson JA. Ethnic differences in cardiovascular drug response: potential contribution of pharmacogenetics. Circulation.2008;118:1383-1393.
3. Brozovich FV, Nicholson CJ, Degen CV, Gao YZ, Aggarwal M, Morgan KG. Mechanisms of vascular smooth muscle contraction and the basis for phar- macologic treatment of smooth muscle disorders. Pharmacol Rev. 2016;68: 476-532.
4. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with dias- tolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA. 1967;202: 1028-1034.
5. Olde Engberink RH, Frenkel WJ, van den Bogaard B, Brewster LM, Vogt L, van den Born BJ. Effects of thiazide-type and thiazide-like diuretics on cardio- vascular events and mortality: systematic review and meta-analysis. Hyper- tension. 2015;65:1033-1040.
6. Chen P, Chaugai S, Zhao F, Wang DW. Cardioprotective effect of thiazide-like diuretics: a meta-analysis. Am J Hypertens.2015;28:1453-1463.
7. Cruickshank JM. Beta blockers in hypertension. Lancet.2010;376(9739):415.
8. Tomiyama H, Yamashina A. Beta-blockers in the management of hypertension and/or chronic kidney disease. Int J Hypertens. 2014;2014:919256.
9. Heusch G, Baumgart D, Camici P, et al. Alpha-adrenergic coronary vasocon- striction and myocardial ischemia in humans. Circulation. 2000;101:689-694.
10. Seitelberger R, Guth BD, Heusch G, Lee JD, Katayama K, Ross J Jr. Intra- coronary alpha 2-adrenergic receptor blockade attenuates ischemia in con- scious dogs during exercise. Circ Res.1988;62:436-442.
11. Parkinson Study Group. Phase II safety, tolerability, and dose selection study of isradipine as a potential disease-modifying intervention in early Parkinson’s disease (STEADY-PD). Mov Disord. 2013;28:1823-1831.
12. Bernstein KE, Ong FS, Blackwell WL, et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev.2012;65:1-46.
13. Leeb-Lundberg LM, Marceau F, Mul̈ ler-Esterl W, Pettibone DJ, Zuraw BL. Inter- national union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological consequences. Pharma- col Rev. 2005;57:27-77.
14. Madeddu P, Emanueli C, El-Dahr S. Mechanisms of disease: the tissue kallikrein- kinin system in hypertension and vascular remodeling. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:208-221.
15. de Gasparo M, Catt KJ, Inagami T, Wright JW, Unger T. International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin II receptors. Pharmacol Rev. 2000;52: 415-472.
16. Ismail H, Mitchell R, McFarlane SI, Makaryus AN. Pleiotropic effects of inhibitors of the RAAS in the diabetic population: above and beyond blood pressure lowering. Curr Diab Rep.2010;10:32-36.
17. Toth PP. Pleiotropic effects of angiotensin receptor blockers: addressing co- morbidities by optimizing hypertension therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:42-51.
18. You D, Loufrani L, Baron C, Levy BI, Widdop RE, Henrion D. High blood pres- sure reduction reverses angiotensin II type 2 receptor-mediated vasoconstric- tion into vasodilation in spontaneously hypertensive rats. Circulation. 2005;111: 1006-1011.
19. Pinaud F, Bocquet A, Dumont O, et al. Paradoxical role of angiotensin II type 2 receptors in resistance arteries of old rats. Hypertension. 2007;50:96-102.
20. Chow BSN, Allen TJ. Angiotensin II type 2 receptor (AT2R) in renal and car- diovascular disease. Clin Sci (Lond).2016;130:1307-1326.
21. Levy BI, Benessiano J, Henrion D, et al. Chronic blockade of AT2-subtype angiotensin II receptors prevents the effect of angiotensin II on the rat vascular structure. J Clin Invest.1996;98:418-425.
22. Lévy BI. Can angiotensin II type 2 receptors have deleterious effects in cardio- vascular disease? Implications for therapeutic blockade of the renin-angiotensin system. Circulation. 2004;109:8-13.
23. Nakayama M, Yan X, Price RL, et al. Chronic ventricular myocyte-specific over- expression of angiotensin II type 2 receptor results in intrinsic myocyte con- tractile dysfunction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H317-H327.
24. Gradman AH, Acevedo C. Evolving strategies for the use of combination ther- apy in hypertension. Curr Hypertens Rep.2002;4:343-349.
25. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL; American Society of Hyperten- sion Writing Group. Combination therapy in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13:146-154.
26. Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE. Value of low dose combination treat- ment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326:1427-1434.
27. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy ver- sus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 partic- ipants from 42 trials. Am J Med.2009;122:290-300.
28. Jakobsen J, Glaus L, Graf P, et al. Unmasking of the hypotensive effect of nifedipine in normotensives by addition of the angiotensin converting enzyme nhibitor benazepril. J Hypertens. 1992;10:1045-1051.
29. Gradman AH. Strategies for combination therapy in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:486-491.
30. Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hyperten- sion: the cycle repeats. Drugs.2002;62:443-462.
31. Gradman AH, Cutler NR, Davis PJ, Robbins JA, Weiss RJ, Wood BC; Enalapril- Felodipine ER Factorial Study Group. Combined enalapril and felodipine ex- tended release (ER) for systemic hypertension. Am J Cardiol.1997;79:431-435.
32. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens. 2010;4:90-98.
33. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet. 2005; 366:1545-1553.
34. Schmieder RE, Schlaich MP, Klingbeil AU, Martus P. Update on reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension (a meta-analysis of all ran- domized double-blind studies until December 1996). Nephrol Dial Transplant.1998;13:564-569.
35. Dzau VJ. Local expression and pathophysiological role of renin angiotensin in the blood vessels and heart. In: Grobecker H, Heusch G, Strauer BE, eds. Angiotensin and Heart. New York, NY: Springer Verlag; 1993:1-14.
36. Messerli FH, Michalewicz L. Cardiac effects of combination therapy. Am J Hypertens. 1997;10(7 pt 2):146S-152S.
37. Yang Y, Wei RB, Wang ZC, et al. A meta-analysis of the effects of angiotensi converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers on insulin sensitivity in hypertensive patients without diabetes. Diabetes Res Clin Pract.2015;107:415-423
38. Brugts JJ, van Vark L, Akkerhuis M, et al. Impact of renin-angiotensin system inhibitors on mortality and major cardiovascular endpoints in hypertension: A number-needed-to-treat analysis. Int J Cardiol. 2015;181:425-429
39. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159-2219.
40. Mancia G, Asmar R, Amodeo C, et al. Comparison of single-pill strategies first line in hypertension: perindopril/amlodipine versus valsartan/amlodipine. J Hy- pertens. 2015;33:401-411.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 90; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!