Реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса
Лекция 2. Методы синтеза непредельных соединений: реакция Виттига, реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса, реакция Петерсона, синтезы Негиши и Цейфеля, стереоселективное восстановление алкинов
Реакция Виттига
Реакция Виттига открывает возможности селективного синтеза алкенов заданной конфигурации исходя из карбонильных соединений. Реакция Виттига заключается во взаимодействие альдегидов или кетонов с илидами фосфора (схема 2.1А). Илиды фосфора получают депротонированием солей фосфония сильными основаниями, согласно схеме 2.1 Б:
Схема 2.1
В зависимости от электронной природы заместителя Х (схема 2.1Б) илиды фосфора могут быть стабилизированными и нестабилизированными. Стабилизированные илиды содержат электроноакцепторные заместители, стабилизирующие отрицательный заряд на атоме углерода, напротив, нестабилизированные илиды не имеют электроноакцепторных заместителей.
Механизм реакции Виттига включает стадию нуклеофильной атаки илида по тригональному атому углерода карбонильной группы с образованием бетаина [1,2]. Бетаины далее превращаются в оксофосфетаны, которые элиминируют молекулу Ph3P=O. Реакция протекает стереоселективно с преимущественным образованием (E)- или (Z)-алкена в зависимости от электронной природы илида. Если используется стабилизированный илид, то преимущественно образуется алкен (E)-конфигурации. Если в реакции Виттига участвует нестабилизированный илид, то преимущественно образуется алкен (Z)-конфигурации.
|
|
|
Если реакция Виттига протекает со стабилизированным илидом, то наблюдается термодинамический контроль и преимущественно образующийся продукт определяется термодинамической устойчивостью получающегося оксофосфетана, а все элементарные стадии реакции обратимы, исключая последнюю: как показано на схеме 2.2.
Схема 2.2
Если рассмотреть альтернативную ориентацию реагентов при нуклеофильной атаке, то легко убедиться, что она приводит к образованию стерически более затрудненного, а значит менее термодинамически выгодного оксофосфетана, как представлено на схеме 2.3.
Схема 2.3
Примеры применения реакции Виттига с участием стбилизированных илидов представлены на схеме 2.4. Получение стабилизированных илидов фосфора часто не требует использования сильных оснований, а депротонирование фосфониевых солей может быть проведено даже под действием поташа в исключительно мягких условиях.
Схема 2.4.
Если реакция протекает с участием нестабилизированных илидов, то наблюдается кинетический контроль и стереохимический результат определяется скоростью протекания первой стадии – нуклеофильной атаки нуклеофильного центра илида фосфора по электрофильному карбонильному атому углерода. Скорость первой стадии контролируется устойчивостью переходного состояния, достигаемого на этой стадии, которое тем устойчивее, чем менее оно пространственно затрудненно. Механизм реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов представлен на схеме 2.5.
|
|
|
Схема 2.5
Альтернативный вариант взаимной ориентации реагентов связан с необходимостью преодоления стерических препятствий при образовании переходного состояния, что находит отражение в меньшей скорости этого процесса (cхема 2.6).
Схема 2.6
Примеры использования реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов приведены на схеме 2.7:
Схема 2.7
В случае термодинамического контроля реакции Виттига, когда избыток одного из альтернативных продуктов реакции определяется разницей свободных энергий их образования, реализуется тот вариант подхода реагентов, который в итоге приведет к образованию наиболее устойчивого продукта (оксофосфетана), а все стадии реакции будут обратимы, вплоть до образования оксофосфетана. Реализация кинетического контроля, напротив, связана с достижением наиболее выгодной ориентации реагентов на скоростьлимитирующей стадии. Именно подобная ориентация реагентов обеспечивает наибольшую скорость образования основного продукта, при этом все стадии процесса будут почти необратимыми.
|
|
|
Синтез алкенов (E)-конфигурации по реакции Виттига с участием нестабилизированных илидов также возможен, если в реакционную систему добавить сильное основание, например n-BuLi, функция которого состоит в депротонировании первоначально образующегося эритро-бетаина. Последующее введение трет-бутилового спирта приводит к протонированию карбаниона с образованием наиболее термодинамически устойчивого трео-бетаина, как показано на схеме 2.8. Таким образом, реакция Виттига является почти универсальным методом синтеза алкенов заданной конфигурации.
Схема 2.8
Новые синтетические возможности открываются при использовании винилфосфониевых солей в реакции Виттига. Винилфосфониевые соли легко присоединяют нуклеофилы по схеме реакции Михаэля, генерируя при этом илиды фосфора, которые затем вступают в реакцию Виттига (схема 2.1.9).
Схема 2.1.9
Тандем реакций Михаэля и Виттига в настоящее время представляет один из наиболее практичных методов построения циклов различных размеров (схема 2.10).
|
|
|
Схема 2.1.10
Также эффективно использование циклопропилфосфониевых солей, которые позволяют вводить в цикл трехуглеродные фрагменты (схема 2.11).
Схема 2.1.11
Реакция Виттига широко применяется в органическом синтезе и представляет один из наиболее важных методов, используемых в получении природных соединений, содержащих полиеновые фрагменты, например бомбикола – феромона тутового шелкопряда, а также предшественника ювенильного гормона и ряда его аналогов (схема 2.12).
Схема 2.12
Реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса
Реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса представляет модификацию классической реакции Виттига и выгодно отличается заменой илидов фосфора как нуклеофилов фосфонатами в присутствии оснований. Фосфонаты, имеющие заместители, стабилизирующие отрицательный заряд, образуют при взаимодействии с альдегидами преимущественно (Е)-алкены. По мере уменьшения электроноакцепторных свойств заместителя в фосфонате доля (E)-продукта снижается. Селективность в отношении образования алкенов (Е)-конфигурации в условиях реакции Ведсворта – Хорнера – Эммонса превышает селективность, достигаемую в реакции Виттига с участием стабилизированных илидов. Реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса провидится конденсацией фосфонатов с карбонильными соединениями в присутствии оснований. Механизм реакции Ведсворта – Хорнера – Эммонса во многом аналогичен, механизму реакции Виттига с участием стабилизированных илидов и приведен на схеме 2.13 [2-4]:
Схема 2.13
Фосфинаты, содержащие акцепторные группы, получают по реакции Арбузова – Михаэля (схема 2.14):
Схема 2.14
Если α-галогенэфиры, α-галогеннитрилы и α-галогенсульфоны вступают в реакцию Арбузова – Михаэля с образованием фосфонатов с высоким выходом, то α-галогенкетоны в этих условиях вступают в реакцию Перкова (схема 2.15) и не дают приемлемых выходов фосфонатов.
Схема 2.15
Кетофосфонаты получают многостадийным синтезом исходя из триэтилфосфита, как показано на схеме 2.16.
Схема 2.16
Реакция Ведсворта – Хорнера – Эммонса выгодно отличается от реакции Виттига отсутствием необходимости в использовании сильных оснований, так как фосфонаты депротонируются уже под действием таких слабых оснований, как триэтиламин или поташ. Особенно мягкие условия проведения реакции Ведсворта – Хорнера – Эммонса достигаются при использовании пространственно затрудненных третичных аминов в качестве оснований в присутствии хлорида лития [5], причем в этих условиях наблюдается почти исключительная селективность реакции в отношении образования (Е)-изомера. Примеры использования реакции Ведсворта – Хорнера – Эммонса в отсутствии сильных оснований приведены на схеме 2.17.
Схема 2.17
Важной модификацией реакции Ведсворта – Хорнера – Эммонса, позволяющей синтезировать двойные связи (Z)-конфигурации, является реакция Стилла – Дженари, протекающая в условиях кинетического контроля под действием пространственно затрудненных сильных оснований, например (бис)-триметилсилиламида калия в присутствии краун – эфиров (схема 2.18). Альтернативный подход к осуществлению реакции Стилла – Дженари состоит в использовании трифторэтил - или о-толилфосфонатов в присутствии сильных пространственно незатрудненных оснований (схема 2.18) [6,7].
Схема 2.18
Реакция Петерсона
Еще одна модификация реакции Виттига – реакция Петерсона – широко применяется в органическом синтезе для метеленирования карбонильных соединений, а также для получения алкенов заданной конфигурации. Реакция Петерсона заключается во взаимодействии карбонильных соединений с эквивалентами a-силилкарбаниона. Эквиваленты α-силилкарбаниона получают исходя из α-галогенсиланов, как показано на схеме 2.19.
Схема 2.19
Механизм реакции Петерсона включает нуклеофильную атаку карбаниона по карбонильному атому углерода с образованием b-силилалкоксида, дальнейшие превращения которого определяются кислотностью среды (схема 2.20) [8, 9].
Схема 2.20
В щелочной среде происходит син-элиминирование силанолят-аниона, тогда как в кислой среде напротив, наблюдается протонирование b-силилалкоксидов и дальнейшее анти-элиминирование силанола, через предварительное образование ониевого иона (схема 2.20).
В общем случае в реакции Петерсона образуются неравные количества эритро- и трео-b-силиланолов. Для синтеза алкенов заданной конфигурации необходимо проводить разделение диастереомерных b-силиланолов, что зачастую удается осуществить.
Альтернативный вариант проведения реакции Петерсона основан на получении b-силанолов в диастереомерно чистом виде из терминальных алкинов. Дальнейшая обработка силанолов кислотами или основаниями позволяет получать алкены заданной конфигурации (схема 2.21).
Схема 2.21
Последний вариант стереоконтролируемого проведения реакции Петерсона имеет существенное преимущество. Образование только одного диастереомера b-силанола позволяет избегать трудоемкой стадии разделения диастереомеров, необходимой в стереоконтролируемом синтезе алкенов по классической схеме реакции Петерсона (схема 2.20).
Хотя синтез алкенов заданной конфигурации возможен в условиях реакции Петерсона, ее применение в этой области ограничено, особенно если учесть наличие других эффективных методов стереоконтролируемого синтеза алкенов, а именно реакций Виттига и Ведсворта – Хорнера – Эммонса. Вместе с тем реакция Петерсона представляет один из лучших методов метеленирования карбонильных соединений. Примеры метеленирования кетонов по реакции Петерсона представлены на схеме 2.22.
Схема 2.22
Синтез Негиши
Синтез Негиши позволяет получать (E)-алкены и (E,E)-диены исходя из терминальных алкинов и заключается во взаимодействии 1-галогеналкинов с боранами, с последующей миграцией алкильной группы от атома бора к атому углерода. Миграция алкильной группы от атома бора к электрофильному атому углерода происходит под действием оснований, что определяет условия проведения реакции. На завершающей стадии производят деборирование алкенилборанов в кислой среде, приводящее к образованию (Е)-алкенов (схема 2.23).
Схема 2.23
Для проведения синтеза Негиши применяют диалкилбораны, один из радикалов которых пространственно затруднен и не способен к миграции. В качестве такого радикала часто используют тексильный-радикал. Для получения (E,E)-диенов по методу Негиши используют тексилборан, который последовательно присоединяет молекулы 1-галогеналкина и терминального алкина. Далее продукт присоединения подвергают обработке основаниями, а затем деборированию в среде органических кислот, как показано на схеме 2.24.
Схема 2.24
Синтез Цейфеля
Синтез Цейфеля применяется для получения (Z)-алкенов и (Z,E)-диенов из терминальных алкинов. Синтез алкенов по Цейфелю осуществляют в две стадии. На первой стадии проводят присоединение моноалкилгалогенборанов к алкинам. Далее продукт присоединения обрабатывают щелочным раствором йода, как показано на схеме 2.25 [10].
Схема 2.25
Эффективность синтеза (Z)-алкенов по Цейфелю показана на примере получения полового феромона домашних мух – мускалура (схема 2.26) [10].
Схема 2.26
Синтез (Z,E)-диенов по Цейфелю заключается в последовательном взаимодействии тексилборана с двумя молекулами алкина и дальнейшей обработке полученного продукта щелочным раствором йода, как показано на схеме 2.27.
Схема 2.27
Синтезы Негиши и Цейфеля являются примером реализации общего подхода – миграции алкильной группы от тетракоординационного атома бора к электрофильному углеродному центру с последующим элиминированием из подукта миграции (синтез Цейфеля) или его деборированием (синтез Негиши).
Дата добавления: 2021-05-18; просмотров: 159; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!